| 主权项 |
一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：1)开环拆分：将(±)2‑氮杂双环[2.2.1]庚‑5‑烯‑3‑酮100.0g加热溶于100mL无水甲醇中，温度升至50℃以上，滴加氯化氢重量百分比浓度为23.9％的氯化氢甲醇溶液182.2g，回流状态下30分钟加完，加完后降温至30℃以下，加入50mL水和82.5g L‑酒石酸，再加入12.2g三乙胺，搅拌溶解后，加入少许L‑酒石酸‑(1S,4R)‑4‑氨基环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯作晶种，再缓慢滴加49.0g三乙胺，滴完后，20℃搅拌一小时，过滤收集所得固体，甲醇洗涤，50℃真空干燥，得到L‑酒石酸盐为L‑酒石酸‑(1S,4R)‑4‑氨基环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯；2)氨基保护：将拆分所得将100.0g的L‑酒石酸‑(1S,4R)‑4‑氨基环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯悬浮在150mL甲醇中，加入78.7g二碳酸二叔丁酯，在30～40℃下，滴加含40g碳酸钠的375g水溶液，滴完后，反应1小时，冰水浴将反应体系冷却至5℃以下，维持2小时，过滤收集固体沉淀，水洗，干燥，得到(1S,4R)‑4‑[[1，1‑二甲基乙氧基羰基]氨基]环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯；3)加成环合并精制：将所得氨基保护产物(1S,4R)‑4[[1，1‑二甲基乙氧基羰基]氨基]环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯50.0g溶于350mL甲苯中，加入25.5g碳酸钠固体，加热至80℃，搅拌形成浑浊液，在80～90℃之间，用2小时滴加2‑乙基‑N‑羟基丁亚胺酰氯62.0g的100mL甲苯溶液，滴加完毕后，继续保持在90℃反应1小时；再将反应体系冷却至30℃，加入14.0g氢氧化钠的100mL水溶液，加热在30～40℃反应3小时；加浓盐酸45.0g酸化，分离水相；然后向有机相中加入18.0g叔丁胺的50mL甲苯溶液，得到固体沉淀，将该混合体系加热至90～108℃溶解，然后冷却析晶，过滤收集固体，用200mL丙酮洗涤，60℃真空干燥6小时，得到(3aR，4R，6S，6aS)‑4‑[[1，1‑二甲基乙氧基羰基]氨基]‑3‑(1′‑乙基丙基)‑3a，5，6，6a‑4H‑环戊烷并[d]异噁唑‑6‑羧酸1，1‑二甲基乙基铵盐；4)精制后再酯化：将精制后的产物(3aR，4R，6S，6aS)‑4‑[[1，1‑二甲基乙氧基羰基]氨基]‑3‑(1′‑乙基丙基)‑3a，5，6，6a‑4H‑环戊烷并[d]异噁唑‑6‑羧酸1，1‑二甲基乙基铵盐30.0g悬浮于45mL甲醇中，加入10.0g原甲酸三甲酯，不高于30℃滴加含有3.5g氯化氢的15g甲醇溶液，滴完后反应2.5小时；加入二碳酸二叔丁酯22.1g，加2.3g碳酸钠的30g水溶液，25～35℃反应2小时，冰浴降温至5℃，在0～10℃之间加入60g水，析出固体，在不高于5℃下搅拌1小时，过滤收集固体，120g水洗，固体在40℃真空干燥，得到帕拉米韦中间体(3aR，4R，6S，6aS)‑4‑[[1，1‑二甲基乙氧基羰基]氨基]‑3‑(1′‑乙基丙基)‑3a，5，6，6a‑4H‑环戊烷并[d]异噁唑‑6‑羧酸甲酯。 |
