取代的嘧啶化合物及其作为SYK抑制剂的用途

摘要

本发明公开了式(I)的化合物和用于抑制包括脾酪氨酸激酶的激酶的方法。还公开了通过向个体施用治疗有效量的式(I)的化合物来治疗激酶介导的疾病或病症的方法。

主权项

式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X为CH或N；为单键或双键；A为C、CH、N、O或S；B为C、CH或N；E为C、CH、N、O或S；当A为O或S时，不存在R¹；当B为N且代表B和E之间的双键时，不存在R²；当E为O或S时，不存在R³；当A是C或CH时，则R¹选自H、卤素、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₅‑C₈杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(O)NR⁷R⁷、C(O)R⁷、S(O)_nR⁷、S(O)_nNR⁷R⁷、C(O)NR⁸R⁹或S(O)_nNR⁸R⁹，其中各个n为1或2，且C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₅‑C₈杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、OR⁷、NHR⁷、NR⁷R⁷、NR⁸R⁹或C₃‑C₇环烷基取代；当A为N时，则R¹选自H、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₅‑C₈杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(O)NR⁷R⁷、C(O)R⁷、S(O)_nR⁷、S(O)_nNR⁷R⁷、C(O)NR⁸R⁹或S(O)_nNR⁸R⁹，其中各个n为1或2，且C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₅‑C₈杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、OR⁷、NHR⁷、NR⁷R⁷、NR⁸R⁹或C₃‑C₇环烷基取代；R⁸和R⁹和与其连接的氮原子一同形成：i)除了R⁸和R⁹所连接的氮原子以外不具有杂原子的3‑8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3‑8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被卤素、氨基、羟基、R⁷、OR⁷、SR⁷、NHR⁷、NR⁷R⁷或NR⁸R⁹取代；或ii)具有1或2个杂原子的5‑8元饱和或部分饱和的单环基团，所述杂原子选自氮、氧、硫、砜或亚砜，其中所述具有1或2个杂原子的5‑8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R⁷取代；当B为C或CH时，则R²选自H、卤素、CF₃、C₁‑C₄烷基或芳基，其中所述C₁‑C₄烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；R²为C₁‑C₄烷基，其中所述C₁‑C₄烷基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；当B为N时，则R²为H或C₁‑C₄烷基，其中所述C₁‑C₄烷基任选地被一个或多个卤素、羟基或烷氧基取代；当E是C或CH时，则R³选自H、卤素、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₆‑C₁₀芳基、杂芳基、C(O)NR⁷R⁷、C(O)R⁷、NR⁷R⁷、S(O)_nR⁷、S(O)_nNR⁷R⁷、(CH₂)_nNR⁷R⁷、NR⁸R⁹、(CH₂)_nNR⁸R⁹、C(O)NR⁸R⁹或S(O)_nNR⁸R⁹，其中各个n为1或2，且C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₅‑C₈杂环烷基、C₆‑C₁₀芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、卤烷基、NR⁷R⁷、NR⁸R⁹或OR⁷取代；当E为N时，则R³选自H、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₆‑C₁₀芳基、杂芳基、C(O)NR⁷R⁷、C(O)R⁷、CH₂CH₂NR⁷R⁷、S(O)_nR⁷、S(O)_nNR⁷R⁷、CH₂CH₂NR⁸R⁹、C(O)NR⁸R⁹或S(O)_nNR⁸R⁹，其中各个n为1或2，且C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基、C₆‑C₁₀芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基、C₁‑C₆烷基、卤烷基、NR⁷R⁷、NR⁸R⁹或OR⁷取代；R⁴选自H、卤素、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₇环烷基，其中所述C₁‑C₆烷基或C₃‑C₇环烷基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；R⁵选自H、卤素、C₁‑C₆烷基、CF₃、CN、C₃‑C₇环烷基、芳基或C₅‑C₈杂芳基，其中C₃‑C₇环烷基、芳基或C₅‑C₈杂芳基任选且独立地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代；R⁶选自CH₂OH、(CH₂)_nNH₂、(CH₂)_nOR⁷、(CH₂)_nNHR⁷、(CH₂)_nNR⁷R⁷、(CH₂)_nNR⁷R¹⁰、C(O)NHR⁷、C(O)NR⁷R⁷、C(O)NR⁷R¹⁰、(CH₂)_nC(O)OR⁷、C(O)R⁷、(CH₂)_nNHS(O)_nR⁷、(CH₂)_nNR⁷S(O)_nR⁷、(CH₂)_nNR¹¹R¹²、C(O)NR¹¹R¹²或(CH₂)_nCN，其中每个n独立地为1或2；R⁷独立地选自C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆烯基、C₃‑C₆炔基、C₃‑C₇环烷基、芳基、芳基(C₁‑C₄)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基，其中所述C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆烯基、C₃‑C₆炔基、C₃‑C₇环烷基、芳基、芳基(C₁‑C₄)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基任选且独立地被一个或多个芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烷基、卤素、氨基、羟基或R¹³取代；R¹⁰各自独立地选自C(O)R⁷、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷R⁷或S(O)_nR⁷，其中n为1或2；R¹³各自独立地选自SR⁷、OR⁷、NR⁷R⁷、C(O)NR⁷R⁷、S(O)_nNR⁷R⁷、S(O)_nR⁷、NR⁸R⁹或C(O)R⁸R⁹，其中每个n独立地为1或2；R¹¹和R¹²和与其连接的氮原子一同形成：i)除了R¹¹和R¹²所连接的氮原子以外不具有杂原子的3‑8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3‑8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被R¹⁴取代，其中R¹⁴为COOH、COOR⁷、CN、(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOR⁷、卤素、氨基、羟基、R⁷、OR⁷、SR⁷、NHR⁷、NR⁷R⁷、NR⁸R⁹、NHC(O)NHR⁷、NHC(O)NR⁷R⁷、OC(O)R⁷、NHC(O)NR⁸R⁹、NHS(O)_nR⁷、NHS(O)_nNHR⁷，其中n为1或2；或者ii)具有选自氮、氧、硫、砜或亚砜的1或2个杂原子的5‑8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述具有1或2个杂原子的5‑8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R⁷取代。