一种替卡格雷的合成方法

摘要

本发明公开了一种替卡格雷的合成方法，该方法经多步反应合成替卡格雷，所涉及中间体易于分离纯化，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，合成操作简单，所得产品纯度高，同时环境污染小，具有很好的工业化前景。

主权项

一种替卡格雷的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将化合物2溶于有机溶剂中，加入碳酸盐溶液，室温下搅拌1～3h，然后加入二碳酸二叔丁酯，反应完毕，静置分层，将有机层浓缩结晶得化合物3，反应式如下：(2)将化合物3溶于有机溶剂中，加入叔丁醇钾和溴乙酸乙酯，0℃下搅拌反应5～8h，加入水萃取，有机层浓缩后在正己烷中结晶得化合物4，结构式如下：(3)将化合物4溶于有机溶剂中，加入甲酸铵，在50～60℃下反应1～3h，加入草酸，继续反应1～4h，将反应混合物降至室温搅拌3～5h，然后将有机溶剂蒸馏除去，浓缩物分散于二异丙醚中，过滤干燥得化合物5，结构式如下：(4)将化合物5溶于水，加入碳酸盐，加入化合物6的有机溶剂溶液，在0～30℃搅拌反应1～3h，反应完毕，将有机溶剂蒸馏除去，将浓缩物加入萃取剂提取得化合物7，反应式如下：(5)向化合物7的有机溶剂溶液中加入醋酸和铁粉，在20～30℃下搅拌反应1～4h，反应完毕，用萃取剂萃取产品，并减压浓缩得化合物8，结构式如下：(6)向化合物8的有机溶剂溶液中加入亚硝酸异戊酯，在50～65℃反应2～4h，反应混合物降至室温后减压浓缩得化合物9，结构式如下：(7)向化合物10的有机溶剂溶液中加入二异丙基乙胺和化合物9，在27～33℃搅拌反应2～4h，静置分层，水相用萃取剂萃取，用制备柱纯化得化合物11，结构式如下：(8)向化合物11的有机溶剂溶液中加入硼氢化锂，在20～30℃下搅拌反应1～3h，使其水解，反应完毕，加入水相萃取，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物经水洗和减压浓缩后得化合物12，结构式如下：(9)向化合物12的有机溶剂溶液中加入盐酸，在20～30℃下搅拌反应3～5h，反应完毕，有机溶剂经减压蒸馏除去，浓缩物用萃取剂萃取，萃取物用碳酸盐溶液洗涤，萃取剂经蒸馏除去后得替卡格雷粗品，粗品在乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得替卡格雷纯品。