| 发明名称 | 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的方法 | ||
| 摘要 | 本发明公开了一种适合工业化生产的甲苯磺酸索拉非尼多晶型物Ⅰ的方法。以N-甲基-4-氯-吡啶甲酰胺、对氨基苯酚为原料，加入适当的碱，在有机溶剂中经过亲核取代反应得到中间体4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合得到索拉非尼的游离碱，最后与对甲苯磺酸在丙酮乙腈混合溶剂中回流成盐，降温析晶得到多晶型物Ⅰ的甲苯磺酸索拉非尼，与现在的专利技术相比，本发明方案操作简单安全，反应条件温和，不需要晶型转化的步骤，得到的产品晶型单一、稳定，纯度高，适宜于大规模的工业化生产。 | ||
| 申请公布号 | CN104177292A | 申请公布日期 | 2014.12.03 |
| 申请号 | CN201410390897.3 | 申请日期 | 2014.08.08 |
| 申请人 | 亿腾药业（泰州）有限公司 | 发明人 | 李合亭;王德强;邵宪伟;冀学芳 |
| 分类号 | C07D213/81(2006.01)I;C07C303/44(2006.01)I;C07C309/30(2006.01)I | 主分类号 | C07D213/81(2006.01)I |
| 代理机构 | 南京正联知识产权代理有限公司 32243 | 代理人 | 卢霞 |
| 主权项 | 一种工业化生产甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ的方法，所述的甲苯磺酸索拉非尼多晶型Ⅰ显示出具有2θ值为：4.5、11.1、13.2、14.8、16.7、17.9、18.8、20.1、20.4、20.8、21.5、22.9、24.5、25.0的特征峰的X射线粉末衍射图谱，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：①以N‑甲基‑4‑氯‑吡啶甲酰胺和对氨基苯酚为原料，加入适当的碱经亲核取代反应得到结构式如式Ⅱ所示的化合物1，起始原料N‑甲基‑4‑氯‑吡啶甲酰胺与对氨基苯酚用量的摩尔比为1:(1—5)，反应温度70℃‑130℃；②将化合物1与4‑氯‑3‑三氟甲基苯异氰酸酯缩合后得到结构式如式Ⅲ所示的化合物2，化合物1与4‑氯‑3‑三氟甲基苯异氰酸酯之间的摩尔比为1:(1—5)，反应温度‑5℃‑30℃；③化合物2和甲苯磺酸反应成盐后经降温析晶，得到结构式如式Ⅰ所示的甲苯磺酸索拉非尼的多晶型物Ⅰ，化合物2与甲苯磺酸之间用量的摩尔比为1：(1—2)；反应温度为‑10℃‑70℃，反应路线如下：<img file="FDA0000550783430000011.GIF" wi="1680" he="824" /> | ||
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