一种四环萜类化合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种四环萜类化合物及其制备方法。该化合物的结构式如式1所示。制备方法如下：1)在手性碱存在下，使式2化合物与丙烯酸衍生物反应；2)所得产物在还原剂和三氯化铈的七水合物存在下进行选择性的还原反应，而后对羟基进行保护；3)所得产物进行还原反应；4)将所得产物先进行斯文氧化，再在六甲基磷酰三胺存在下进行维蒂希反应；5)所得产物在格拉布斯第二代催化剂的催化下发生分子内的烯烃复分解反应得到螺环烯烃；6)螺环烯烃在金属催化剂和手性配体的存在下与重氮化合物进行选择性的环丙烷化反应得式1化合物。本发明的方法步骤简捷，反应条件温和，产率较高，便于放大，便于对产物进行衍生，具有较大工业生产的潜力。(式1)(式2)

主权项

制备式1所示化合物中R₃≠H的化合物的方法，式1中，R₁、R₂和R₃均选自下述任意一种基团：氢原子、C₁‑C₁₂烷基、C₁‑C₁₂烷氧基甲基、C₁‑C₁₂烷氧基乙基、C₃‑C₁₂芳基、苄基、对甲氧基苄基、C₁‑C₁₂烷氧羰基、C₁‑C₁₂酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C₁‑C₁₂磺酰基；R₄选自下述任意一种基团：氢原子、卤原子、羟基、OR'、氨基、带R'基团单取代基的氨基、带R'基团双取代基的氨基、巯基、SR'、氰基、羧基、C₁‑C₁₂烷氧羰基、被R″基团取代的C₁‑C₁₂烷氧羰基、C₁‑C₁₂酰基、被R″基团取代的C₁‑C₁₂酰基、C₁‑C₁₂烷基、被R″基团取代的C₁‑C₁₂烷基、C₃‑C₁₂环烷基、C₁‑C₁₂杂环基、C₃‑C₁₂芳基、被R″基团取代的C₃‑C₁₂芳基、C₃‑C₁₂杂芳基、被R″基团取代的C₃‑C₁₂杂芳基、C₁‑C₁₂磺酰基、C₂‑C₁₂烯基和C₂‑C₁₂炔基；其中，所述R'基团选自下述任意一种基团：C₁‑C₁₂烷氧羰基、C₁‑C₁₂酰基、三氟甲基、C₁‑C₁₂烷基、苄基、对甲氧基苄基、C₃‑C₁₂芳基、C₁‑C₁₂磺酰基、C₁‑C₁₂烷氧基甲基和C₁‑C₁₂烷氧基乙基；所述R″基团选自下述任意一种基团：卤原子、羟基、C₁‑C₁₂烷氧基、氨基、C₁‑C₁₂烷基胺基、C₁‑C₁₂双烷基胺基、C₁‑C₁₂芳基胺基、C₃‑C₁₂杂环基、C₃‑C₁₂芳基、C₃‑C₁₂杂芳基、巯基、C₁‑C₁₂烷巯基和C₁‑C₁₂烷基；包括如下步骤：1)在手性碱存在下，使式2所示化合物与式b所示化合物反应，得到式3所示化合物；式2中，R₁、R₂均选自下述任意一种基团：氢原子、C₁‑C₁₂烷基、C₁‑C₁₂烷氧基甲基、C₁‑C₁₂烷氧基乙基、C₃‑C₁₂芳基、苄基、对甲氧基苄基、C₁‑C₁₂烷氧羰基、C₁‑C₁₂酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C₁‑C₁₂磺酰基；R₅选自下述任意一种基团：氢原子、卤原子、羟基、OR'、氨基、带R'基团单取代基的氨基、带R'基团双取代基的氨基、巯基、SR'、氰基、羧基、C₁‑C₁₂烷氧羰基、被R″基团取代的C₁‑C₁₂烷氧羰基、C₁‑C₁₂酰基、被R″基团取代的C₁‑C₁₂酰基、C₁‑C₁₂烷基、被R″基团取代的C₁‑C₁₂烷基、C₃‑C₁₂环烷基、C₁‑C₁₂杂环基、C₃‑C₁₂芳基、被R″基团取代的C₃‑C₁₂芳基、C₃‑C₁₂杂芳基、被R″基团取代的C₃‑C₁₂杂芳基、C₁‑C₁₂磺酰基、C₂‑C₁₂烯基和C₂‑C₁₂炔基；式b中R₆选自下述任意一种基团：氢原子、卤原子、羟基、OR'、氨基、带R'基团单取代基的氨基、带R'基团双取代基的氨基、巯基、SR'、氰基、羧基、C₁‑C₁₂烷氧羰基、被R″基团取代的C₁‑C₁₂烷氧羰基、C₁‑C₁₂酰基、被R″基团取代的C₁‑C₁₂酰基、C₁‑C₁₂烷基、被R″基团取代的C₁‑C₁₂烷基、C₃‑C₁₂环烷基、C₁‑C₁₂杂环基、C₃‑C₁₂芳基、被R″基团取代的C₃‑C₁₂芳基、C₃‑C₁₂杂芳基、被R″基团取代的C₃‑C₁₂杂芳基、C₁‑C₁₂磺酰基、C₂‑C₁₂烯基和C₂‑C₁₂炔基；式3中R₁、R₂、R₅的定义同式2，R₆的定义同式b；2)式3所示化合物在还原剂和三氯化铈的七水合物存在下进行选择性还原反应，而后对羟基进行保护得到式4所示化合物；式4中，R₁、R₂、R₅、R₆的定义同式3；R₃选自下述任意一种基团：C₁‑C₁₂烷基、C₁‑C₁₂烷氧基甲基、C₁‑C₁₂烷氧基乙基、C₃‑C₁₂芳基、苄基、对甲氧基苄基、C₁‑C₁₂烷氧羰基、C₁‑C₁₂酰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基和C₁‑C₁₂磺酰基；3)式4所示化合物在还原剂作用下进行还原反应，得到式5所示的化合物；式5中，R₁、R₂、R₃的定义同式4；4)将式5所示化合物先进行斯文氧化反应，所得产物在六甲基磷酰三胺存在下进行维蒂希反应，得到式6所示化合物；式6中，R₁、R₂、R₃的定义同式5；5)式6所示化合物在格拉布斯第二代催化剂的催化下发生分子内的烯烃复分解反应，得到式7所示螺环烯烃化合物；式7中，R₁、R₂、R₃的定义同式6；6)式7所示化合物在金属催化剂和手性配体的存在下与式h所述的重氮化合物进行选择性的环丙烷化反应，得到式1所示化合物；N₂＝CH‑R₄(式h)式h中，R₄的定义同式1。