1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法

摘要

本发明涉及获得具有窄的粒度分布和改善的可流动性、松散密度和振实密度的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物结晶的结晶方法。

主权项

一种制备1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物晶体的方法，其中1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物在溶剂系统中的结晶悬浮液经历至少一个温度振荡事件和至少一个机械粒径减小事件，其中的溶剂系统选自乙酸乙酯、乙酸1‑甲基乙酯或其混合物，且所述溶剂系统任选包含最高至20%的水。2. 依据权利要求1的方法，其中的温度振荡事件包括加热阶段和相应的冷却阶段。3. 依据权利要求2的方法，其中的加热阶段先于冷却阶段。4. 依据权利要求3的方法，其中的机械粒径减小通过湿磨法实施。5. 依据权利要求4的方法，其中的温度振荡事件先于机械粒径减小事件。6. 依据权利要求4的方法，其中的温度振荡事件和机械粒径减小事件彼此独立地重复发生。7. 依据权利要求1的方法，其中所述溶剂系统为任选包含最高至20%的水的乙酸乙酯。8.      依据权利要求1的方法，其包括以下连贯步骤：a)      在使1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物全部可溶的浓度和温度条件下，制备1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物在溶剂系统中的溶液；b) 冷却所述溶液至使该溶液处于亚稳区的温度；c)     用1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物的晶体接种1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物溶液；d) 冷却1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物溶液获得1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物的结晶的悬浮液；e) 使用剪切机使如此形成的该结晶悬浮液经历机械粒径减小；f) 加热1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物的结晶悬浮液以使细微粒子溶解；g) 重复步骤d)、e)和f)1至5次；h) 使1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物的结晶悬浮液冷却至室温或更低；i) 滤出如此形成的1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物的晶体。9. 依据权利要求8的方法，其中在步骤a)中的溶剂系统是乙酸‑1‑甲基乙酯和水的混合物。10. 依据权利要求9的方法，其中在步骤b)中的温度是54°C。11. 依据权利要求10的方法，其中在步骤d)中的1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物溶液的冷却依据三次方温度下降进行。12. 依据权利要求11的方法，其中在步骤f)中的1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物的结晶悬浮液被加热至55°C。13. 依据权利要求12的方法，其中步骤d)、e)和f)重复1次。14. 依据权利要求13的方法，其中在步骤h)中的1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯半水合物的结晶悬浮液冷却至0°C。