一种普瑞巴林的制备方法

摘要

本发明提供了一种普瑞巴林的制备方法，其以3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料，经手性拆分反应、解离反应和霍夫曼降解反应制得，且中间生成的普瑞巴林手性异构体在碱试剂的作用下反应进而水解，回收得到原料3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。与现有技术相比，本发明的优点是：本发明的普瑞巴林制备方法便于操作，制备得到的普瑞巴林纯度高，且使用的原料能循环利用，极大地降低了生产成本，利于大规模工业化生产。

主权项

一种普瑞巴林的制备方法，其结构式如式I所示，I其特征在于，该制备方法包括以下步骤：（a）、将式II的3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸与手性拆分剂(R)‑(+)‑α‑苯基乙胺在溶剂中反应，生成式III的3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸(R)‑(+)‑α‑苯基乙胺盐和式V的普瑞巴林手性异构体：、、II 、                                 III、                                 V，所述溶剂为异丙醚、氯仿、四氢呋喃或甲苯；（b）、将式III的3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸(R)‑(+)‑α‑苯基乙胺盐与酸试剂在溶剂中解离反应，生成式IV的S‑3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸：IV，所述酸试剂为盐酸或硫酸，所述溶剂为乙醇、异丙醇或四氢呋喃；（c）、将式IV的S‑3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸、碱试剂和卤素试剂在溶剂中进行霍夫曼降解反应，生成式I的普瑞巴林，所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，所述卤素试剂为溴素或氯气，所述溶剂为异丙醇、四氢呋喃或甲苯；（d）、将式V的普瑞巴林手性异构体与碱试剂在溶剂中反应，生成式VI的4‑异丁基环‑2，4‑哌啶二酮：VI，所述碱试剂为DMAP，所述溶剂为甲苯、DMSO或DMF；    （e）、将式VI的4‑异丁基环‑2，4‑哌啶二酮和碱试剂在溶剂中水解反应，生成式II的3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸，所述碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述溶剂为乙醇。