一种高纯度硼替佐米的合成方法及其中间体

摘要

本发明属于医药化工领域，更为具体的说是涉及一种硼替佐米的合成方法及其中间体。本发明以2-吡嗪羧酸、L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐为原料经缩合反应得到N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸苄酯，催化氢化，然后再和(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-α-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺的盐酸盐或三氟醋酸盐缩合、水解得到硼替佐米。本发明公开的制备工艺操作简单、纯度高、成本较低；经本发明方法得到的硼替佐米，产品为白色粉末或白色结晶体，含量达到99.8%以上，SS-和RR-异构体总含量不高于0.1%。

主权项

一种硼替佐米的制备方法，其特征是以式II化合物为原料，反应方程式如下：;其特征是包括以下步骤：（a）式II化合物在溶剂中，催化剂存在下，经催化氢化反应得到式III化合物；（b）以二氯甲烷为溶剂，式III化合物和式IV化合物的盐酸盐或三氟醋酸盐，在缩合剂和有机碱存在的条件下，发生缩合反应，获得式V化合物；（c）以四氢呋喃为溶剂，式V化合物在异丁基硼酸和含水无机酸作用下，经水解反应得到硼替佐米粗品；（d）硼替佐米粗品溶解于二氯甲烷或乙酸乙酯，减压浓缩析晶，得到精制后的产品；所述步骤具有以下条件：步骤（a）中所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；所述催化剂为钯碳或Raney镍；所述缩合剂为O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯或2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯；所述有机碱为N,N‑二异丙基乙基胺或N‑甲基吗啉；所述含水无机酸为稀盐酸或稀硫酸，其浓度为0.5～4.0mol/L；所述四氢呋喃和含水无机酸体积比为0.5～2.5：1；所述的水解反应时间为3～12小时；所述硼替佐米粗品溶解所用二氯甲烷或乙酸乙酯使用量为硼替佐米重量的100～250倍；浓缩后残留二氯甲烷或乙酸乙酯量为硼替佐米重量的5～30倍。