一种新的普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法

摘要

本发明公开了一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的路线及制备方法，即以4-甲基-2-戊酮为原料，经缩合得到式化合物(1)、再经还原得到式化合物(2)；再经卤代或酯化得到式化合物(3a)，经取代得到式化合物(4)或式化合物(3a)消去得到式化合物(3b)，再经加成得到式化合物(4)；式化合物(4)再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式化合物(6)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。

主权项

一种式(6)化合物3‑氨甲基‑5‑甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法，其特征在于以4‑甲基‑2‑戊酮为原料，经缩合得到式(1)化合物、再经还原得到式(2)化合物；再经卤代或酯化得到式(3a)化合物，经取代得到式(4)化合物或式(3a)化合物消去得到式(3b)化合物，再经加成得到式(4)化合物；式(4)化合物再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式(6)化合物，具体包括如下步骤：1)式(6)化合物由式(5)化合物在盐酸体系中水解制得；2)式(5)化合物由式(4)化合物在有机溶剂中在催化剂作用下于15‑50℃进行催化氢化反应而得；所述催化剂为雷尼铜、钯碳，所述催化剂用量为式(4)化合物质量的5％‑8％；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯；甲苯、二甲苯、均三甲苯；环己烷、正己烷、石油醚；四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚；3)式(4)化合物由式(3a)化合物与硝基甲烷在碱性体系中催化剂存在下在有机溶剂中于30‑100℃反应制得；或式(4)化合物由式(3b)化合物与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0‑100℃反应而得，其中式(3b)化合物由式(3a)化合物在碱性条件下，催化剂存在下，在有机溶剂中于20‑150℃反应而得；所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合：甲苯、二甲苯、均三甲苯；二氯甲烷、1，2一二氯乙烷、氯仿；二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚；二甲基甲酰胺、N，N‑二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈；所述催化剂为1，1，3，3‑四甲基胍，二异丙基乙基胺，1，4‑氮杂二环[2.2.2]辛烷，所述催化剂质量为式(3b)化合物的5‑20％；所述碱为甲醇钠、乙醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯；4)式(3a)化合物由式(2)化合物和卤代试剂反应制得，如式(3a)化合物中X＝C1，Br；或式(3a)化合物由式(2)化合物在碱性条件下有机溶剂中于‑50‑50℃与酯化试剂反应而制得，如式(3a)化合物中，X＝OMs，OTs，OAc，所述卤化试剂为氢溴酸或盐酸，浓度为10‑40％，所述卤代反应温度为室温，反应溶剂为二氯甲烷；所述的酯化试剂为对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙酰氯、醋酐或醋酸；所述的有机溶剂如下列之一或一种以上的任意组合：乙酸乙酯、乙酸丁酯；甲苯、二甲苯；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；四氢呋喃；所述碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺；5)式(2)化合物由式(1)化合物在催化剂作用下在有机溶剂中于90‑120℃催化氢化而得或在有机溶剂中在还原剂作用下于100‑120℃还原制得；所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳，催化剂用量为式(1)化合物质量的5％‑8％；使用催化剂方法中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；乙酸乙酯、乙酸丁酯；使用还原剂方法中还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾，所述有机溶剂选自甲苯或二甲基甲酰胺；6)式(1)化合物由4‑甲基‑2‑戊酮和碳酸酯在碱性体系中于50℃一100℃反应而得；所述碱为甲醇钠、乙醇钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、哌啶，1，8‑二氮杂环[5.4.0]十一碳‑7‑烯。