制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法

摘要

本发明提供一种制备吉非替尼中间体，为式（I）的化合物7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法，利用异香兰素为原料，经过氰基化,硝化反应得到5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈，再经过还原、环合一锅法得到6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，最后与侧链对接得到式（I）化合物。该方法与传统方法相比具有所需原料方便易得、生产周期短、操作简单、条件温和易控、后处理方便、环境友好和收率高的优点，非常适宜工业化大生产。

主权项

一种制备吉非替尼关键中间体7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑基丙氧基)喹唑啉‑4(3H)‑酮方法，其特征在于，以异香兰素为原料，经过氰基化反应,得到3‑羟基‑4‑甲氧基苯腈（II），接着硝化反应得到5‑羟基‑4‑甲氧基‑2‑硝基苯腈（III），再经过还原与环合试剂反应一锅法得到6‑羟基‑7‑甲氧基‑3H‑喹唑啉‑4‑酮（IV），最后与N‑(3‑氯丙基)吗啉对接得到式（I）化合物；具体包括以下求步骤：步骤（1）3‑羟基‑4‑甲氧基苯腈（II）的制备；将原料异香兰素溶于甲酸中，加入甲酸盐和盐酸羟胺，在合适的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物3‑羟基‑4‑甲氧基苯腈（II）；步骤（2）5‑羟基‑4‑甲氧基‑2‑硝基苯腈（III）的制备；将步骤（1）中制得的3‑羟基‑4‑甲氧基苯腈（II）溶于溶剂中，然后加入硝酸钾的水溶液、发烟硝酸，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物5‑羟基‑4‑甲氧基‑2‑硝基苯腈（III）；步骤（3）6‑羟基‑7‑甲氧基‑3H‑喹唑啉‑4‑酮（IV）的制备；将步骤（2）中制得的5‑羟基‑4‑甲氧基‑2‑硝基苯腈（III）溶于溶剂中，然后加入还原剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，加入酸、环合试剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物6‑羟基‑7‑甲氧基‑3H‑喹唑啉‑4‑酮（IV）；步骤（4）7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑基丙氧基)喹唑啉‑4(3H)‑酮（I）的制备；将步骤（3）中制得的6‑羟基‑7‑甲氧基‑3H‑喹唑啉‑4‑酮（IV）溶于溶剂中，然后加入碱、N‑(3‑氯丙基)吗啉，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑基丙氧基)喹唑啉‑4(3H)‑酮（I）。