用于合成他喷他多及其中间体的新方法

摘要

本发明的目的在于一种用于合成他喷他多（即可作为游离碱也可是盐酸盐形式）的新方法，其包含酮（VII）的烷基化以产生化合物（VIII）的步骤（如方案1中所报告），所述烷基化具有高度的立体选择性，因为存在作为氨基基团取代基的苄基基团。令人吃惊地发现，这种取代使酮式-烯醇式平衡向着所需的对映异构体移动并且增强了化合物（VII）中存在的立体中心的能力，所述能力在于定向发生有机金属化合物在羰基上向着所需的立体异构体的亲核加成。因此，这种取代允许该步骤的产率获得可观的增加，进而允许他喷他多的完整合成方法中总产率的显着增加。本发明的另一个目的构成为固体形式的他喷他多游离碱，其能够借助于本发明的方法获得。本发明的另一个目的表示为他喷他多游离碱的晶体形式I和II。本发明的另一个目的在于他喷他多游离碱的晶体形式I和II的混合物。方案1

主权项

用于合成他喷他多的方法，其包含下列步骤：a)在有机溶剂中酮(VII)与乙基金属卤化物的烷基化以产生化合物(VIII)b)化合物(VIII)与有机酸的酰卤或酸酐反应以产生化合物(IX)其中R是：‑C₁‑C₅烷基，任选地由1‑3个卤素原子取代，或者由羧基基团取代，所述羧基基团任选地与C₁‑C₄脂肪醇成酯，或者‑苯基或苄基，任选地由1‑3个卤素原子、烷基和/或羧基基团取代；或者包含向化合物(VIII)中添加有机酸和脱水剂；c)包含化合物(IX)的氢化反应和随后的水溶液水解以产生化合物(X)d)通过使用甲基化试剂，在碱的存在下，或者借助于还原甲基化，通过使用甲醛或其前体和适当的还原剂，进行化合物(X)的甲基化反应以产生化合物(XI)e)化合物(XI)的O‑去甲基化反应以产生他喷他多游离碱。