知母皂苷BII的合成

摘要

本发明提供从菝葜皂苷元到知母皂苷BII的合成路线以及相关化合物。提供二酮中间体，其可以有利地用于原位装配所期望的糖苷配糖基终产物的复杂的糖部分。然后采用硼氢化物还原剂选择性还原该二酮化合物，形成期望的终产物，某些终产物和中间体实质上是新的化合物。

主权项

制备(25S)‑26‑O‑β‑D‑吡喃葡糖基‑22‑羟基‑5β‑呋甾烷‑3β，26‑二醇‑3‑O‑β‑D‑吡喃葡糖基‑(1→2)‑β‑D‑吡喃半乳糖苷(14)的方法：总的反应方案如下：(2)的制备将13.0g，31.2mmol的化合物1(菝葜皂苷元)溶解于100mL DMF，并向该溶液中加入6.0g，39.8mmol TBSCl；在70℃‑90℃搅拌混合物8h，在该时间结束时石油醚‑EtOAc，30∶1TLC指示所有的起始原料都消耗；用300mL石油醚稀释反应混合物；用水450mL×2洗涤这个有机相并在无水Na₂SO₄上干燥，然后滤出固体，并在真空下浓缩滤液得到16.1g白色固体化合物2，产率97％；(3)和(4)的制备向16.1g，30mmol化合物2和49g，0.58mmol NaHCO₃在450mL，1∶1∶1，v/v/v CH₂Cl₂‑丙酮‑1.0mM Na₂EDTA水溶液中的混合物滴加105g，0.169mol过一硫酸氢钾2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄于25mL的1.0mM Na₂EDTA水溶液中的溶液；在室温搅拌混合物过夜；石油醚‑EtOAc，10∶1TLC指示所有的起始原料都消耗；浓缩混合物然后用CH₂Cl₂稀释；有机相用水洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥，浓缩，并通过石油醚‑EtOAc，20∶1柱色谱纯化，得到13.5g作为白色固体化合物的3和4，产率81％；(6)的制备在N₂气氛下在‑20℃，向2.25g，4.1mmol化合物3和4以及3.56g，4.8mmol化合物5在36mL无水CH₂Cl₂中的混合物中加入86μL，0.47mmol Me₃SiOTf；在这样的条件下搅拌混合物40min，在该时间结束时石油醚‑EtOAc，4∶1TLC指示所有的起始原料都消耗；用三乙胺(TEA)中和反应混合物，然后浓缩；残余物的石油醚‑EtOAc，6∶1柱色谱得到3.7g化合物6，作为泡沫状固体，产率80％；(7)的制备向3.6g，3.2mmol化合物6于40mL干CH₂Cl₂的溶液中加入1.0mL，7.3mmol BF₃·Et₂O，且在室温搅拌混合物4h，并且石油醚‑EtOAc，1∶1TLC指示反应完成；用CH₂Cl₂稀释混合物，用饱和NaHCO₃水溶液然后用饱和NaCl水溶液洗涤；合并有机层，干燥并且浓缩；通过石油醚‑EtOAc，1∶1柱色谱纯化得到3.07g化合物7，作为白色泡沫状固体，产率95％；(9)的制备在N₂气氛下在‑20℃，向1.38g，3.08mmol化合物8和2.6g，2.6mmol化合物7在50mL无水CH₂Cl₂中的混合物中加入1.04g，4.6mmol NIS和55μL，0.30mmol Me₃SiOTf；在这些条件下搅拌混合物30min，在该时间结束时石油醚‑EtOAc，1∶1TLC指示所有的起始原料都消耗；用TEA中和反应混合物，然后浓缩；残余物的石油醚‑EtOAc，2∶1柱色谱得到2.94g化合物9，作为泡沫状固体，产率82％；(12)的制备在N₂气氛下在‑42℃，向685mg，1.39mmol化合物10和1.6g，1.15mmol化合物9在15mL无水CH₂Cl₂中的混合物中加入26μL，0.14mmol Me₃SiOTf；在这些条件下搅拌混合物30min，在该时间石油醚‑EtOAc，1∶1TLC指示所有的起始原料都消耗；用TEA中和反应混合物，然后浓缩以提供浆液；该浆液溶解于15mL吡啶和5mLAc₂o并在室温搅拌约3h；然后混合物用甲苯浓缩并通过石油醚‑EtOAc，3∶1柱色谱纯化得到1.5g化合物12，作为白色泡沫状固体，产率75％；(13)的制备将150mg，0.085mmol化合物12和96mg，2.5mmol NaBH₄于8mL2‑丙醇和1mL CH₂Cl₂中的混合物在室温搅拌约8.5h；然后用CH₂Cl₂100mL×2萃取反应混合物，用水100mL×3洗涤合并的有机层并且在无水Na₂SO₄上干燥，并在真空下除去溶剂得到无色油，其通过石油醚/乙酸乙酯，1∶1柱色谱纯化得到102mg化合物13，作为白色的固体，产率68％；(14)的制备100mg，0.057mmol化合物13溶解于18mL1∶2，v/v的无水CH₂Cl₂‑MeOH，然后在0℃加入于0.2mL MeOH的1.0M NaOMe；在室温搅拌5h后，n‑BuOH‑EtOH‑H₂O，2∶1∶0.5TLC指示反应完成；溶液用H⁺离子交换树脂中和，然后过滤并浓缩；残余物通过生物凝胶P₂柱纯化获得50mg化合物14，作为无定形固体，产率95％。