具有抑制一氧化氮合成酶活性的苯并恶嗪、苯并噻嗪及其相关化合物

摘要

本发明提供抑制一氧化氮合成酶(NOS)之苯并恶嗪、苯并噻嗪及其相关化合物，特别是，相较于其他NOS同质异构物，具有选择性抑制神经性一氧化氮合成酶(nNOS)之化合物。本发明之NOS抑制物，单独或与其他医药活性剂组合使用，可用于治疗或预防多种医学疾病。

主权项

一种化合物，其具有下式：其中，Q为O-(CHR6)1-3或S-(CHR6)1-3-；R1及每一R6分别独立为H、选择性取代之C1-6烷基、选择性取代之C1-4烷芳基、选择性取代之C1-4烷杂环基、选择性取代之C2-9杂环基、选择性取代之C3-8环烷基、选择性取代之C1-4烷环烷基、或-(CR1AR1B)nNR1CR1D；R1A及R1B分别独立为H、羟基、卤素、选择性取代之C1-6烷基、选择性取代之C1-6烷氧基、选择性取代之C1-4烷环烷基、选择性取代之C1-4烷芳基、选择性取代之C1-4烷杂环基、选择性取代之C1-4烷杂芳基、选择性取代之C3-8环烷基、或选择性取代之C2-9杂环基，或R1A及R1B结合形成=O；R1C及R1D分别独立为H、选择性取代之C1-6烷基、选择性取代之C1-6烷氧基、选择性取代之C1-4烷环烷基、选择性取代之C1-4烷芳基、选择性取代之C1-4烷杂环基、选择性取代之C1-4烷杂芳基、选择性取代之C3-8环烷基、选择性取代之C2-9杂环基、或N-保护基，或R1C及R1D结合形成选择性取代之C2-9杂环基或N-保护基；n为1-6整数；每一R2及R3分别独立为H、卤素、选择性取代之C1-6烷基、选择性取代之C6-10芳基、选择性取代之C1-6烷芳基、选择性取代之C2-9杂环基、羟基、选择性取代之C1-6烷氧基、选择性取代之C1-6硫烷氧基、(CH2)r2NHC(NH)R2A、或选择性取代之C1-4烷杂环基；其中，r2为0-2整数，R2A为选择性取代之C2-9杂环基；每一R4及R5分别独立为H、卤素、或(CH2)r2NHC(NH)R2A；其中，Y1及Y2分别为H，或Y1及Y2共同为=O，或Y1及Y2分别独立为H、选择性取代之C1-6烷基、选择性取代之C6-10芳基、选择性取代之C1-6烷芳基、选择性取代之C2-9杂环基、羟基、选择性取代之C1-6烷氧基、选择性取代之C1-6硫烷氧基、或选择性取代之C1-4烷杂环基；其中，R2、R3、R4、及R5其中一个且仅有一个为(CH2)r2NHC(NH)R2A；或其医药容许盐；其中，C1-4烷芳基表示式-RR’之化学取代基，R为1-4个碳原子的烷烯基，R’为6-10个碳原子的芳基；C1-4烷杂环基表示一杂环基经由1-4个碳原子的烯基(alkylene)连接至母分子基；C1-4烷环烷基表示一3-8个碳原子的环烷基经由1-4个碳原子的烯基(alkylene)连接至母分子基；C1-4烷杂芳基表示式-RR”之化学取代基，其中R为1-4个碳原子的烷烯基，R”为2-9个碳原子之杂芳基；C1-4硫烷杂环基表示以硫烷氧基取代之杂环基；C1-6硫烷氧基表示一1-6个碳原子的烷基经由硫原子连接至母分子基；杂环基包含1-4个杂原子，选自氮、氧及硫；杂芳基表示在单环或多环系统中含有4n+2 π电子的杂环组；未取代之芳醯基具有7-16个碳原子，表示芳基经由羰基连接至母分子基；其中，烷基之选择性取代基选自(1)1-6个碳原子之烷氧基；(2)1-6个碳原子之烷亚磺醯基；(3)1-6个碳原子之烷磺醯基；(4)胺基；(5)芳基；(6)芳基烷氧基；(7)芳醯基；(8)叠氮基；(9)醛基(carboxaldehyde)；(10)3-8个碳原子之环烷基；(11)卤素；(12)杂环基；(13)(杂环)氧基；(14)(杂环)醯基；(15)羟基；(16)N-保护胺基；(17)硝基；(18)酮基；(19)3-8个碳原子之螺旋环基(spirocyclyl)；(20)1-6个碳原子硫烷氧基；(21)硫醇基(thiol)；(22)-CO2RA；RA为选自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氢，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(23)-C(O)NRBRC，其中RB及RC分别独立为选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基、及(d)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(24)-SO2RD，其中RD选自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(25)-SO2NRERF，其中RE及RF分别独立为选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基、及(d)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；及(26)-NRGRH，其中RG及RH分别独立为选自(a)氢；(b)N-保护基；(c)1-6个碳原子之烷基；(d)2-6个碳原子之烯基(alkenyl)；(e)2-6个碳原子之炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(h)3-8个碳原子之环烷基；及(i)烷环烷基，其中环烷基为3-8个碳原子，烯基(alkylene)为1-10个碳原子；芳基和芳醯基的选择性取代基为选自(1)1-6个碳原子的烷醯基；(2)1-6个碳原子的烷基；(3)1-6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)分别为1-6个碳原子；(5)1-6个碳原子的烷亚磺醯基；(6)烷亚磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自为1-6个碳原子；(7)1-6个碳原子的烷磺醯基；(8)烷磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自为1-6个碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1-6个碳原子的胺烷基；(12)杂芳基；(13)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(14)芳醯基；(15)叠氮基；(16)1-6个碳原子的叠氮烷基；(17)醛基(carboxaldehyde)；(18)(醛基)烷基((carboxaldehyde)alkyl)，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(19)3-8个碳原子的环烷基；(20)烷环烷基，其中环烷基为3-8个碳原子，烯基(alkylene)为1-10个碳原子；(21)卤素；(22)1-6个碳原子的卤烷基；(23)杂环基；(24)(杂环)氧基；(25)(杂环)醯基；(26)羟基；(27)1-6个碳原子的羟烷基；(28)硝基；(29)1-6个碳原子的硝烷基；(30)N-保护基；(31)N-保护的胺烷基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(32)酮基；(33)1-6个碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自为1-6个碳原子；(35)-(CH2)qCO2RA，其中q为0-4整数，RA选自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氢，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC，其中q为0-4整数，RB及RC分别独立选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(37)-(CH2)qSO2RD，其中q为0-4整数，RD选自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(38)-(CH2)qSO2NRERF，其中q为0-4整数，RE及RF分别独立选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q为0-4整数，RG及RH分别独立选自(a)氢；(b)N-保护基；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)2-6个碳原子的烯基(alkenyl)；(e)2-6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(h)3-8个碳原子的环烷基；及(i)烷环烷基，其中环烷基为3-8个碳原子，烯基(alkylene)为1-10个碳原子；(40)硫醇基(thiol)；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)环烷氧基；(45)环烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基；环烷基之选择性取代基为选自(1)1-6个碳原子的烷醯基；(2)1-6个碳原子的烷基；(3)1-6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自为1-6个碳原子；(5)1-6个碳原子的烷亚磺醯基；(6)烷亚磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)分别为1-6个碳原子；(7)1-6个碳原子的烷磺醯基；(8)烷磺醯基烷基，其中烷基及烯基(alkylene)分别独立为1-6个碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1-6个碳原子的胺烷基；(12)杂芳基；(13)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(14)芳醯基；(15)叠氮基；(16)1-6个碳原子的叠氮烷基；(17)醛基；(18)(醛基)烷基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(19)3-8个碳原子的环烷基；(20)烷环烷基，其中环烷基为3-8个碳原子，烯基(alkylene)为1-10个碳原子；(21)卤素；(22)1-6个碳原子的卤烷基；(23)杂环基；(24)(杂环)氧基；(25)(杂环)醯基；(26)羟基；(27)1-6个碳原子的羟烷基；(28)硝基；(29)1-6个碳原子的硝烷基；(30)N-保护基；(31)N-保护的胺烷基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(32)酮基；(33)1-6个碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene)各自为1-6个碳原子；(35)-(CH2)qCO2RA，其中q为0-4整数，RA选自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氢，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC，其中q为0-4整数，RB及RC分别独立选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(37)-(CH2)qSO2RD，其中q为0-4整数，RD选自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(38)-(CH2)qSO2NRERF，其中q为0-4整数，RE及RF分别独立选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q为0-4整数，RG及RH分别独立选自(a)氢；(b)N-保护基；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)2-6个碳原子的烯基(alkenyl)；(e)2-6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene)为1-6个碳原子；(h)3-8个碳原子的环烷基；及(i)烷环烷基，其中环烷基为3-8个碳原子，烯基(alkylene)为1-10个碳原子，前提是，没有两个基群以羰基或磺醯基连接至氮原子；(40)硫醇基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)环烷氧基；(45)环烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基；杂环基或杂芳基之选择性取代基为选自(1)1-6个碳原子的烷醯基；(2)1-6个碳原子的烷基；(3)1-6个碳原子的烷氧基；(4)烷氧烷基，其中该烷基及烯基(alkylene group)分别为1-6个碳原子；(5)1-6个碳原子的烷亚磺醯基；(6)烷亚磺醯基烷基，其中该烷基及烯基(alkylene group)分别为1-6个碳原子；(7)1-6个碳原子的烷磺醯基；(8)烷磺醯基烷基，其中该烷基及烯基(alkylene group)分别为1-6个碳原子；(9)芳基；(10)胺基；(11)1-6个碳原子的胺烷基；(12)杂芳基；(13)烷芳基，其中烯基(alkylene group)为1-6个碳原子；(14)芳醯基；(15)叠氮基；(16)1-6个碳原子的叠氮烷基；(17)醛基；(18)(醛基)烷基，其中烯基(alkylene group)为1-6个碳原子；(19)3-8个碳原子的环烷基；(20)烷环烷基，其中环烷基为3-8个碳原子，烯基(alkylene group)为1-10个碳原子；(21)卤素；(22)1-6个碳原子的卤烷基；(23)杂环基；(24)(杂环)氧基；(25)(杂环)醯基；(26)羟基；(27)1-6个碳原子的羟烷基；(28)硝基；(29)1-6个碳原子的硝烷基；(30)N-保护胺基；(31)N-保护的胺烷基，其中烯基(alkylene group)为1-6个碳原子；(32)酮基；(33)1-6个碳原子的硫烷氧基；(34)硫烷氧烷基，其中烷基及烯基(alkylene group)各自为1-6个碳原子；(35)-(CH2)qCO2RA，其中q为0-4整数，RA选自(a)烷基、(b)芳基、(c)烷芳基、及(d)氢，其中烯基(alkylene group)为1-6个碳原子；(36)-(CH2)qCONRBRC，其中q为0-4整数，RB及RC分别独立选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene group)为1-6个碳原子；(37)-(CH2)qSO2RD，其中q为0-4整数，RD选自(a)烷基、(b)芳基及(c)烷芳基，其中烯基(alkylene group)为1-6个碳原子；(38)-(CH2)qSO2NRERF，其中q为0-4整数，RE及RF分别独立选自(a)氢、(b)烷基、(c)芳基、及(d)芳烷基，其中烯基(alkylene group)为1-6个碳原子；(39)-(CH2)qNRGRH，其中q为0-4整数，RG及RH分别独立选自(a)氢；(b)N-保护基；(c)1-6个碳原子的烷基；(d)2-6个碳原子的烯基(alkenyl)；(e)2-6个碳原子的炔基；(f)芳基；(g)烷芳基，其中烯基(alkylene group)为1-6个碳原子；(h)3-8个碳原子的环烷基；及(i)烷环烷基，其中环烷基为3-8个碳原子，烯基(alkylene group)为1-10个碳原子；(40)硫醇基；(41)全氟烷基；(42)全氟烷氧基；(43)芳氧基；(44)环烷氧基；(45)环烷基烷氧基；及(46)芳烷氧基。