烯基化合物及其使用方法和用途

摘要

本发明提供一类新的取代烯基化合物，其药学上可接受的盐，其药物制剂，以及它们在调节蛋白激酶的活性和调节细胞间或细胞内的信号响应方面的用途。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类高增殖性疾病的方法。

主权项

一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药：其中：各W₁，W₂和W₃独立地为N或CR^c；各A₁，A₂和A₃独立地为H，D，CN，N₃，‑C(＝O)OR^a，‑C(＝O)NR^aR^b，C_1‑6烷基，NC‑C_1‑4亚烷基，R^aO‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aN‑C_1‑4亚烷基，C_3‑8环烷基，C_3‑8环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑8杂环基，C_3‑8杂环基‑C_1‑4亚烷基，C_6‑10芳基，或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基，所述各A₁，A₂和A₃独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，N₃，‑OR^a，‑SR^a，‑NR^aR^b，‑C(＝O)OR^a，‑C(＝O)NR^aR^b，C_1‑6烷基，C_1‑6卤代烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，任选取代的C_6‑10芳基，或任选取代地包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基；Z为以下子结构式：其中，各Z₁，Z₂和Z₃独立地为N或CH，所述子结构式(IIa)或(IIb)各自独立地未被取代或被1，2或3个R¹基团所取代；当Z为苯基时，各R¹不为OH；各R¹独立地为D，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，N₃，‑OR^a，‑SR^a，‑NR^aR^b，‑C(＝O)NR^aR^b，C_1‑6烷基，C_1‑6卤代烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，NC‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aN‑C_1‑4亚烷基，R^aO‑C_1‑4亚烷基，C_3‑10环烷基，C_3‑10环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑10杂环基，C_3‑10杂环基‑C_1‑4亚烷基，C_6‑10芳基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基，C_6‑10芳基‑C_1‑4亚烷基，或(5‑10个原子组成的杂芳基)‑C_1‑4亚烷基，所述各R¹可以独立地未被取代或被1，2，3或4个R²基团所取代；或者，式(IIa)或(IIb)中，相邻原子上的两个R¹基团任选地形成C_6‑12芳基，包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基，C_3‑6环烷基，或C_3‑6杂环基基团，所述C_6‑12芳基，5‑10个原子组成的杂芳基，C_3‑6环烷基和C_3‑6杂环基基团可以独立地未被取代或被1，2，3或4个R²基团所取代；各R²独立地为D，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，N₃，‑OR^a，‑SR^a，‑NR^aR^b，C_1‑6烷基，C_1‑6卤代烷基，C_2‑6烯基，C_2‑6炔基，NC‑C_1‑4亚烷基，R^bR^aN‑C_1‑4亚烷基，R^aO‑C_1‑4亚烷基，C_3‑8环烷基，C_3‑8环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑8杂环基，或C_3‑8杂环基‑C_1‑4亚烷基；各R^a和R^b独立地为H，C_1‑6脂肪族，C_3‑6环烷基，C_3‑6环烷基‑C_1‑4亚烷基，C_3‑6杂环基，C_3‑6杂环基‑C_1‑4亚烷基，或R^a，R^b和与它们连接的氮原子一起，任选地形成取代的或非取代的5‑8个原子组成的杂环，上述取代基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，CN，N₃，OH，NH₂，C_1‑6烷氧基，或C_1‑6烷基氨基；各R^c独立地为H，D，F，Cl，Br，I，N₃，CN，NH₂，‑NHS(＝O)₂C_1‑6烷基，‑N(R^a)C(＝O)C_1‑6烷基，‑NHC(＝O)NR^aR^b，‑N(C_1‑6烷基)C(＝O)NR^aR^b，C_1‑6烷基，C_1‑6烷氧基，C_1‑6烷基氨基，C_3‑6环烷基，C_3‑6杂环基，C_6‑10芳基或包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5‑10个原子组成的杂芳基，所述各R^c独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，CN，N₃，OH，NH₂，C_1‑6烷基，C_3‑6环烷基，C_1‑6卤代烷基，C_1‑6烷氧基，或C_1‑6烷基氨基。