作为11-β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的环酰胺及其用途

摘要

本发明涉及某些酰胺衍生物，其具有抑制11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD-1)的能力并且因此用于治疗可通过抑制这种酶预防或治疗的某些病症。另外本发明涉及所述化合物、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物和这些化合物在某些病症治疗中的用途。预计本发明的化合物将应用于治疗例如非胰岛素依赖型2型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抗性、肥胖、空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损等病状，例如血脂异常等脂质病症、高血压以及其它疾病和病状。

主权项

一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、N‑氧化物或前药：其中：R¹和R^1a各自独立选自H、卤素、OH、NO₂、CN、SH、NH₂、CF₃、OCF₃、任选取代的C₁‑C₁₂烷基、任选取代的C₁‑C₁₂卤代烷基、任选取代的C₂‑C₁₂烯基、任选取代的C₂‑C₁₂炔基、任选取代的C₂‑C₁₂杂烷基、任选取代的C₃‑C₁₂环烷基、任选取代的C₃‑C₁₂环烯基、任选取代的C₂‑C₁₂杂环烷基、任选取代的C₂‑C₁₂杂环烯基、任选取代的C₆‑C₁₈芳基、任选取代的C₁‑C₁₈杂芳基、任选取代的C₁‑C₁₂烷氧基、任选取代的C₂‑C₁₂烯氧基、任选取代的C₂‑C₁₂炔氧基、任选取代的C₂‑C₁₀杂烷氧基、任选取代的C₃‑C₁₂环烷氧基、任选取代的C₃‑C₁₂环烯氧基、任选取代的C₂‑C₁₂杂环烷氧基、任选取代的C₂‑C₁₂杂环烯氧基、任选取代的C₆‑C₁₈芳氧基、任选取代的C₁‑C₁₈杂芳氧基、任选取代的C₁‑C₁₂烷基氨基、SR²、SO₃H、SO₂NR²R³、SO₂R²、SONR²R³、SOR²、COR²、COOH、COOR²、CONR²R³、NR²COR³、NR²COOR³、NR²SO₂R³、NR²CONR²R³、NR²R³和酰基，或相邻碳原子上的任两个R¹可连接形成环状部分，或同一碳上的任两个R¹在一起时可形成式＝O或＝NR⁵的基团，并且所述两个R^1a可连接形成双键；Ar为任选取代的C₁‑C₁₈杂芳基，A选自S、SO、SO₂、O和‑CR^aR^b‑；B为式‑(CR^cR^d)_n‑的基团；其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立选自H、卤素、OH、NO₂、CN、SH、NH₂、CF₃、OCF₃、任选取代的C₁‑C₁₂烷基、任选取代的C₂‑C₁₀杂烷基、任选取代的C₁‑C₁₂卤代烷基、任选取代的C₃‑C₁₂环烷基、任选取代的C₆‑C₁₈芳基、任选取代的C₁‑C₁₈杂芳基、SR²、SO₃H、SO₂NR²R³、SO₂R²、SONR²R³、SOR²、COR²、COOH、COOR²、CONR²R³、NR²COR³、NR²COOR³、NR²SO₂R³、NR²CONR²R³、NR²R³和酰基，或同一碳原子上的任两个R^a、R^b、R^c和R^d在一起时可形成环烷基或下式的取代基：其中R²和R³各自独立选自H、任选取代的C₁‑C₁₂烷基、任选取代的C₂‑C₁₀杂烷基、任选取代的C₁‑C₁₂卤代烷基、任选取代的C₃‑C₁₂环烷基、任选取代的C₆‑C₁₈芳基、任选取代的C₁‑C₁₈杂芳基；R⁴选自O、S和NR⁵；R⁵选自H、OR⁶、任选取代的C₁‑C₁₂烷基、任选取代的C₁‑C₁₂卤代烷基、任选取代的C₂‑C₁₂烯基、任选取代的C₂‑C₁₂炔基、任选取代的C₁‑C₁₂烷氧基、任选取代的C₁‑C₁₂卤代烷氧基、任选取代的C₂‑C₁₀杂烷基、任选取代的C₃‑C₁₂环烷基、任选取代的C₃‑C₁₂环烯基、任选取代的C₂‑C₁₂杂环烷基、任选取代的C₂‑C₁₂杂环烯基、任选取代的C₆‑C₁₈芳基和任选取代的C₁‑C₁₈杂芳基，R⁶选自H、任选取代的C₁‑C₁₂烷基、任选取代的C₂‑C₁₀杂烷基、任选取代的C₃‑C₁₂环烷基、任选取代的C₆‑C₁₈芳基和任选取代的C₁‑C₁₈杂芳基，或任两个或更多个R^a、R^b、R^c和R^d可连接在一起在相邻碳原子之间形成多重键例如双键或三键，或连接与之相连的碳原子的环状部分；选择W¹和W²以使得一个为N而另一个为(CR¹₂)，来自羰基碳的键与W¹或W²中为N的任何一个连接，D为O或(CR¹₂)，n为选自0、1、2、3和4的整数；a为选自0、1和2、3的整数；b为选自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整数，c为选自0、1和2的整数。