用于抑制BCL2与结合配偶体相互作用的化合物

摘要

本发明涉及其中R¹、R²、R³和R⁴如发明概述中所定义的式I化合物。式I的化合物能破坏BCL-2与包含BH3结构域的蛋白的相互作用。破坏这种相互作用可恢复表达BCL-2的癌细胞和肿瘤组织中BCL-2的抗细胞凋亡功能。本发明进一步提供了一种制备本发明化合物的方法、包含该类化合物的药物制剂和用该类化合物治疗癌性疾病的方法。

主权项

式I的化合物或其可药用盐:其中:R₁选自氢和卤素；R₂选自氢和C_1‑4烷基；其中相对于吡唑环而言，R₂位于间位上且R₃位于对位上，或者相对于吡唑环而言，R₂位于对位上且R₃位于间位上；R₃选自羟基和‑L‑R₅；其中L是‑NHS(O)₂X₁‑；其中X₁选自键和支链或直链的C_1‑4亚烷基；其中所述X₁的亚烷基可以是未取代的或者被选自羧基‑甲基、甲氧基‑羰基‑甲基、甲基‑羰基‑氨基、羟基‑甲基和苯基的基团取代；R₄选自氢、羟基、‑X₃NR₈R₉、‑X₃C(O)OR₈、‑X₃OR₈、‑X₃C(O)NR₈R₉和‑X₃NR₈C(O)R₉；其中X₃选自键和C_1‑4亚烷基；且R₈和R₉独立地选自氢、C_1‑4烷基和苯基；或者R₈和R₉连同R₈和R₉与之相连的氮一起形成一种包含1至3个独立地选自C(O)、NR₁₀、O和S(O)_0‑2的基团或杂原子的5至7元饱和环；其中R₁₀选自氢和C_1‑4烷基；R₅选自氢、C_1‑6烷基、C_2‑6链烯基、环丙基、咪唑并[1,2‑a]嘧啶基、2‑氧代‑4‑苯基哌嗪‑1‑基、4‑(2‑氯苄基)‑3‑氧代哌嗪‑1‑基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、苯并[d]异唑基、萘并[2,1‑d][1,2,3]二唑‑5‑基、1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、咪唑并[2,1‑b]噻唑基、1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃基、(7,7‑二甲基‑2‑氧代二环[2.2.1]庚‑1‑基)甲基、苯并[c][1,2,5]二唑基、2‑氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶基、1,2,4‑二唑基、2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑2‑基、萘并[2,3‑d][1,3]间二氧杂环戊烯‑2‑基、3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]嗪‑7‑基、2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑基、色满‑8‑基、3‑氧代‑3H‑吡唑基、6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪基、苯并[b]噻吩基、二甲基‑氨基、苯并[b]呋喃基、1,2,5‑二唑基、1,2,4‑二唑基、异二氢吲哚‑1,3‑二酮基、2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶基、2‑氧代‑1,2,5,6,7,8‑六氢喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑1,8‑萘啶基、4‑氧代‑4H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶基、10,10‑二氧化‑9‑氧代‑9H‑噻吨‑3‑基、5‑氧代吡咯烷‑3‑基、苯基、喹啉基、异喹啉基、苄基、苯氧基、苯硫基、苄氧基、苯基‑磺酰基、呋喃基、噻唑基、唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、喹啉‑8‑基氧基、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷‑2,4‑二酮基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、吗啉代、氧代吗啉代、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[d][1,2,3]三唑和氧代哌嗪基；其中所述R₅的C_1‑6烷基、C_2‑6链烯基、环丙基、咪唑并[1,2‑a]嘧啶基、苯并[d]异唑基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃基、2‑氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶基、咪唑并[2,1‑b]噻唑基、1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶基、1,2,4‑二唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑2‑基、萘并[2,3‑d][1,3]间二氧杂环戊烯‑2‑基、3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]嗪‑7‑基、1,2,5‑二唑基、1,2,4‑二唑基、苯并[c][1,2,5]二唑基、异二氢吲哚‑1,3‑二酮基、2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑基、色满‑8‑基、3‑氧代‑3H‑吡唑基、6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪基、2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶基、2‑氧代‑1,2,5,6,7,8‑六氢喹啉基、4‑氧代‑1,4‑二氢‑1,8‑萘啶基、4‑氧代‑4H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶基、10,10‑二氧化‑9‑氧代‑9H‑噻吨‑3‑基、5‑氧代吡咯烷‑3‑基、苯基、喹啉基、异喹啉基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯氧基‑甲基、苯硫基、苯基‑磺酰基、呋喃基、噻唑基、唑基、异唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、喹啉‑8‑基氧基、吡咯烷基、嘧啶基、吡咯烷酮基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吗啉代、氧代吗啉代、吲哚基、苯并[d][1,2,3]三唑或氧代哌嗪基是未取代的或者被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、‑NR₆R₇、C_1‑4烷基、卤代‑C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、卤代‑C_1‑4烷氧基、卤代‑C_1‑4烷硫基、‑C(O)OR₆、‑X₃OR₆、‑C(O)R₆、‑C(O)NR₆R₇、‑NR₆S(O)₂X₃R₇、‑X₃NR₆C(O)R₇、‑S(O)_0‑2R₆、‑S(O)_0‑2NR₆R₇、苯基、苄基、唑基、萘基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉代、吗啉代‑甲基、1,2,4‑二唑基、吡唑基、苯氧基、吲哚基、(1H‑1,2,4‑三唑基)甲基和苄氧基的基团取代；其中R₆和R₇独立地选自氢、C_1‑4烷基、C_3‑8环烷基、吡啶基、苯基、苄基和萘基；其中所述R₅的苯基、吡啶基、苄基、吗啉代、吗啉代‑甲基、1,3‑二氧代异二氢吲哚基、1,2,4‑二唑基、吡唑基、吲哚基和苄氧基取代基或所述R₆或R₇的吡啶基和苯基可以是未取代的或者进一步被选自卤素、硝基、氨基‑磺酰基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基和卤代‑C_1‑4烷基的基团取代；其中X₃选自键和C_1‑4亚烷基；条件是式I的化合物不包括其中R₁是氢、R₂是氢且R₃是‑NHSO₂CH₂‑苯基的化合物。