一种利伐沙班的制备方法

摘要

本发明公开了一种利伐沙班的制备方法。其是以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)和2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)为起始原料，经过胺与环氧的开环反应、羰基咪唑关环反应、乙醇胺脱保护以及胺与酰氯的对接反应制备利伐沙班。本发明提供的利伐沙班的制备方法操作简单，避免了毒性溶剂或试剂在最后一步生产中的使用，从而能够得到高纯的产品，并且收率高，成本低，适合工业化规模生产。

主权项

一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的利伐沙班的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：1)以4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮(II)和部分2‑[(2S)‑2‑环氧乙烷基甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑2酮(III)作为起始原料，在有机溶剂中，加热至70℃进行反应，反应完毕后降温浓缩溶剂，补加余量的2‑[(2S)‑2‑环氧乙烷基甲基]‑1H‑异吲哚‑1，3(2H)‑2酮(III)，继续升温至70℃进行反应，反应完毕后降温，得到2‑((2R)‑2‑羟基‑3‑{[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]氨基}丙基)‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮(IV)；2)将羰基二咪唑和4‑二甲氨基吡啶环化2‑((2R)‑2‑羟基‑3‑{[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]氨基}丙基)‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮(IV)在有机溶剂中加热进行反应而制备出2‑([(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基}甲基)‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮(V)；3)在有机溶剂中采用加热的方式用乙醇胺除去2‑([(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基}甲基)‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮(V)上的邻苯二甲酰亚胺保护基，反应完毕后，在60‑70℃的温度下向该反应混合物中滴加氢溴酸水溶液，直至pH为2‑3，使4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮(VI)以溴化氢盐的形式被分离出来；4)将4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮(VI)溶于有机溶剂中，滴加5‑氯噻吩‑2‑羰基氯(VII)，在有机碱作用下，对接反应制备出5‑氯‑N‑({(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基}甲基)‑2‑噻吩甲酰胺(I)。