一种厄贝沙坦的合成方法

摘要

本发明公开了一种厄贝沙坦的合成方法，是以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，所得氨基环戊甲酰胺与戊酰氯进行环化反应得到中间体(I)2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯-4-酮，再与4-溴甲基-2’-氰基联苯进行C-N耦合反应得到中间体(II)2-丁基-3-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦。本发明方法厄贝沙坦产品总收率由45％以下上升到75％以上，产品吨消耗大大降低，成本大大降低。由于操作工艺简化，收率提高，三废污染减少且容易处理，是具有很强竞争力的新工艺。

主权项

一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于：以氨基环戊氰为原料，在碱性溶液中水解得到氨基环戊甲酰胺，所得氨基环戊甲酰胺与戊酰氯进行环化反应得到中间体（Ⅰ）2‑丁基‑1,3‑二氮杂螺环[4,4]壬烷‑1‑烯‑4‑酮，再与4′‑溴甲基‑2‑氰基联苯进行C－N耦合反应得到中间体（Ⅱ）2‑丁基‑3‑[(2′‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑1，3‑二氮杂螺环[4，4]壬‑1‑烯‑4‑酮，最后与叠氮化钠环化反应得到目标产物厄贝沙坦，具体步骤如下：a、中间体（Ⅰ）2‑丁基‑1，3‑二氮杂螺环[4，4]壬‑1‑烯‑4‑酮的制备将16.5g氨基环戊腈置于烧瓶中，加入100mL THF搅拌至氨基环戊腈溶解，在搅拌下滴加戊酰氯的THF溶液30mL，其中含戊酰氯18.0g，继续搅拌0.5h，然后加入20mL水、50mL甲醇和20g氢氧化钾，回流反应5h，减压浓缩后加水和乙酸乙酯，分离收集有机相，并用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩滤液得油状物即为中间体（Ⅰ）；b、中间体（Ⅱ）2‑丁基‑3‑[(2′‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑1，3‑二氮杂螺环[4，4]壬‑1‑烯‑4‑酮的制备将步骤a得到的中间体（Ⅰ）19.4g、4′‑溴甲基‑2‑氰基联苯26.7g、碳酸钾20.5g、四丁基溴化铵2g和催化剂CuCl₂1.35g混合于200mL THF中回流反应10h，冷却至室温后过滤，滤液浓缩并用乙酸乙酯200mL溶解，依次用水、质量浓度10%的NaCl溶液洗涤，洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤后滤液减压浓缩，浓缩物用石油醚‑乙酸乙酯混合溶液重结晶得白色固体即中间体（Ⅱ）；c、目标产物2‑丁基‑3‑[[2'‑(1H‑四唑‑5‑基)‑[1，1'‑联苯]‑4‑基]甲基]‑1，3‑二氮杂螺[4，4]壬‑1‑烯‑4‑酮的制备将步骤b所得中间体（Ⅱ）14g、叠氮化钠4.8g、氯化锌3.64mmol和叠氮环化催化剂三乙胺盐酸盐3.64mmol混合，溶于异丙醇中于121‑123℃搅拌反应20小时，反应完成后冷却至45℃，加入20mL质量浓度35%的氢氧化钠溶液和20mL水搅拌0.5小时，加盐酸调pH值至5并于室温下搅拌1小时，过滤后水洗滤饼、干燥并用异丙醇重结晶，得到白色晶体即为目标产物。