富勒烯单大环多胺衍生物中间体及其制备方法

摘要

本发明公开了富勒烯单大环多胺衍生物中间体及其制备方法，其特点是将10-（2-羧甲基-氨基）-乙基-3-[N,N′,N″-三叔丁氧甲酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基]化合物（9）58mg（0.1mmol）～290mg（0.5mmol），富勒烯72mg（0.1mmol）～360mg（0.5mmol），多聚甲醛4.5mg（0.12mmol）～22.5mg（0.6mmol）加入到15～50mL甲苯中，在温度110～112°C搅拌下反应，回流6～6.5h后减压移除甲苯，然后以石油醚/乙酸乙酯（1:5,v/v）为洗脱剂，快速柱层析得富勒烯单大环多胺衍生物中间体的黑色固体47～227.2mg，产率31.6%～37%。

主权项

一种富勒烯单大环多胺衍生物中间体的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：富勒烯单大环多胺衍生物中间体的化学反应式如下：并按以下工艺步骤和工艺参数制备：1)、N,N′,N″‑三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺化合物(1)的制备:在冰浴下，将126g对甲苯磺酰氯溶于300mL丙酮的溶液和91.2g无水碳酸钾溶于200mL水的溶液，滴加到20.6g(0.20mol)二乙烯三胺中，滴加时间1.2～2.0h，滴加完毕后，室温反应4～4.5h，然后将反应物倒入冰水中，再在搅拌下倒入水中，过滤，滤饼用甲醇洗涤后抽滤，真空烘干得N,N′,N″‑三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺化合物(1)的白色固体103.2g，产率91％；2)、N,O,O′‑三对甲苯磺酰基双(2‑羟乙基)胺化合物(2)的制备在冰浴下，将300mL溶有126g(0.66mol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加到含有21.0g(0.2mol)二乙醇胺和100mL(0.72mol)三乙胺的反应瓶中，控制滴加时间3h，滴加完毕后，室温反应4～4.5h，然后将反应物倒入冰水中，分液，水洗3次，有机相经无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸干滤液得一黄色油状物，经甲醇重结晶后，真空干燥得N,O,O′‑三对甲苯磺酰基双(2‑羟乙基)胺化合物(2)的白色固体99.7g，收率88％；3)、1,4,7,10‑四对甲苯磺酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(3)的制备将N,N′,N″‑三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺化合物(1)34.4g(0.06mol)，N,O,O′‑三对甲苯磺酰基双(2‑羟乙基)胺化合物(2)34.0g(0.06mol)和25.0g无水碳酸钾加入到300mL干燥的N,N‑二甲基甲酰胺中，于温度100～105℃反应3～4h，反应完毕，冷却，抽滤得滤液，蒸出大部分富马酸二甲酯至溶液较混浊后，滴入150～160mL甲醇洗涤，冷却，抽滤，滤饼水洗三次，然后烘干得1,4,7,10‑四(对甲苯磺酰基)‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(3)30.1g，产率63.7％；4)、1,4,7,10‑四氮杂环十二烷(4)化合物的制备将1,4,7,10‑四(对甲苯磺酰基)‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(3)30.0g加入到60mL浓H₂SO₄中，加热待其溶解，于温度110～115℃反应48～50h，反应完毕，在剧烈搅拌下，倒入到200～250mL无水乙醇中，搅拌0.5～1.0h，抽滤，滤饼溶于80～100mL水中，用活性碳脱色，加入40～60mL浓盐酸中煮沸，静置，过滤得白色固体，将此固体溶于30～50mL水中，用氢氧化钾溶液调节pH至强碱性，用氯仿进行3～5次萃取，滤液经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，干燥得1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(4)的白色固体2.62g，产率40％；5)、N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(5)的制备将1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(4)4.5g(26.1mmol)～9.0g(52.2mmol)和三乙胺12.0mL(86.4mmol)～25mL(180mmol)溶于二氯甲烷145～255mL，常温下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯17.70g(81.1mmol)～35g(163mmol)的二氯甲烷118～200mL溶液，3h以内滴加完，于室温下搅拌24～25h，减压移除溶剂，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1为洗脱剂，柱层析得N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(5)的白色固体10.2～14.78g，产率：56.5％～77.2％；6)、10‑氰‑N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(6)的制备将N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(5)10.68g(22.7mmol)～15.84g(33.7mmol)，K₂CO₃7.64g(55.1mmol)～9.84g(71.0mmol)和KI9.10g(54.7mmol)～12.35g(74.2mmol)加入500ml反应瓶中，再加入185～192mL乙腈，氯乙腈2.02mL(247.1mmol)～4.08mL(499.1mmol)，回流反应70～72h，移去溶剂，加入CH₂Cl₂，抽滤，除去无机盐，滤液减压移走溶剂，用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2为洗脱剂，柱层析得10‑氰‑N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(6)的白色固体10.35～14.75g，产率89.9％～93.3％；7)、10‑(2‑氨基‑乙基)‑N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(7)的制备在300mL高压釜中，将7.12g～10.20g10‑氰‑N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(6)溶于115～150mL事先制备的氨气乙醇饱和溶液中，然后加入0.77～1.08g雷尼镍，置换釜内空气后充入氢气至1.5～1.55Mpa，于温度24.5～26.5℃反应48～50h，滤除催化剂，减压移除溶剂，干燥得10‑(2‑氨基‑乙基)‑N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(7)的白色固体6.5～8.3g，产品无需分离，直接用于下一步反应；8)、N‑乙酰氧苯基‑3‑[N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷基]化合物(8)的制备将10‑(2‑氨基‑乙基)‑N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷化合物(7)3.3g(6.4mmol)～6.9g(13.4mmol)和三乙醇胺1.4mL(10mmol)～2.8mL(20mmol)加入到100～180mL二氯甲烷中，在温度0～0.5℃，搅拌下滴加溴乙酸苄酯1.3mL(8mmol)～2.5mL(16mmol)的6～10mL二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温反应48～50h后减压移走溶剂，然后以乙酸乙酯为洗脱剂，柱层析得N‑乙酰氧苯基‑3‑[N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷基]化合物(8)的无色粘稠状液体1.8～3.8g，两步产率41.1％～42.9％；9)10‑(2‑羧甲基‑氨基)‑乙基‑3‑[N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷基]化合物(9)的制备将N‑乙酰氧苯基‑3‑[N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷基]化合物(8)3.0～5.5g和0.85～1.53g3％的Pd/C加入到反应瓶中，加入20～80mL甲醇，在1.5Mpa H₂下室温反应3～3.5h，反应后点板检测，原料反应完全，抽滤后除去溶剂，得到10‑(2‑羧甲基‑氨基)‑乙基‑3‑[N,N′,N″‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷基]化合物(9)白色固体2.1～4.16g，产率81.2％～84.7％；10)富勒烯单大环多胺衍生物中间体的制备将10‑(2‑羧甲基‑氨基)‑乙基‑3‑[N,N′,N′‑三叔丁氧甲酰基‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷基]化合物(9)58mg(0.1mmol)～290mg(0.5mmol)，富勒烯72mg(0.1mmol)～360mg(0.5mmol)，多聚甲醛4.5mg(0.12mmol)～22.5mg(0.6mmol)加入到15～50mL甲苯中，在温度110～112℃搅拌下反应，回流6～6.5h后减压移除甲苯，然后以石油醚/乙酸乙酯(1:5,v/v)为洗脱剂，快速柱层析得富勒烯单大环多胺衍生物中间体的黑色固体47～227.2mg，产率31.6％～37％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ＝4.57(s,1H),4.46(s,2H),3.89(m,2H),3.62‑3.52(m,4H),3.49‑3.46(m,8H),3.16(d,3H),2.95‑2.91(d,2H),1.49‑1.47(m,27H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝154.83,147.33,146.28,144.56,143.11,140.20,136.16,99.99,79.69,70.77,68.48,60.39,28.58,21.05ppm，HRMS‑MS:1263.407([M+1]⁺)，富勒烯单大环多胺衍生物中间体的结构式为：