| 摘要 |
本发明属于医药技术领域，涉及PHA739358（Danusertib）即（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺的制备，共设计了四条反应路线，以简单易得的甘氨酸为原料，经加成、酯化、氨基保护、环合等反应制得（R）-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，路线1、2、4收率可达25%以上，路线3收率可达20%以上。本发明具有反应步骤短、后处理操作简便、耗时短、收率高、总成本低的优点。为抗肿瘤药物PHA739358的制备提供了新方法。 |
| 主权项 |
（R）‑N‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺的合成方法，其特征在于，路线1：以甘氨酸为原料，经酯化、加成、酰化、环合，得（R） ‑1‑(2‑甲氧基‑2‑苯乙酰基)‑4‑氧代吡咯烷‑3‑腈，再经两次酰化、脱乙氧甲酰基保护得（R）‑N ‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺；路线2：以甘氨酸为原料，经酯化、加成、氨基保护、2次环合，得5‑叔丁氧羰基‑吡咯并[3,4‑c]吡唑‑1,5(4H,6H)‑ 羧酸乙酯，再经酰化、脱Boc保护，生成的化合物与（R）‑（‑）‑α‑甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）‑N ‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺；路线3：以甘氨酸为原料，经加成、酯化、氨基保护、2次环合，得5‑叔丁氧羰基‑吡咯并[3,4‑c]吡唑‑1,5(4H,6H)‑ 羧酸乙酯，再经酰化、脱Boc保护，生成的化合物与（R）‑（‑）‑α‑甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）‑N ‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺；路线4：以甘氨酸为原料，经酯化、加成、氨基保护、2次环合，得5‑叔丁氧羰基‑吡咯并[3,4‑c]吡唑‑1,5(4H,6H)‑ 羧酸乙酯，再经酰化、脱boc保护，生成的化合物与（R）‑（‑）‑α‑甲氧基苯乙酸酰化、脱保护得（R）‑N ‑[5‑(2‑甲氧基‑2‑苯基乙酰基)‑1,4,5,6‑四氢吡咯并[3,4‑c]吡唑‑3‑基]‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)苯甲酰胺。 |
