用于治疗肺动脉高压(PAH)及相关病症的作为IP受体激动剂的稠合的吡咯类

摘要

本发明提供了活化IP受体的杂环衍生物及其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物及其用途。激活IP受体信号通路可以用于治疗许多类型的PAH、肺纤维化，并在动物模型和患者的多种器官的纤维化病症中发挥有益作用。

主权项

由下式代表的化合物或其可药用盐，其中：A是N或CR'；R'是H、C₁‑C₈烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；R¹选自H；C₁‑C₈烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C₁‑C₄烷氧基、C₃‑C₇环烷基或C₃‑C₇环烷基氧基取代；‑(C₂‑C₄烷基)‑NR¹⁹R²¹和C₃‑C₇环烷基；或R¹是‑X‑Y；或R¹是‑W‑R⁷‑X‑Y；或R¹是–S(O)₂‑X‑Y；或R¹是–S(O)₂‑W‑R⁷‑X‑Y；R²选自H；C₁‑C₈烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C₁‑C₄烷氧基、C₃‑C₇环烷基或C₃‑C₇环烷基氧基取代；C₁‑C₄烷氧基；‑(C₀‑C₄烷基)‑NR¹⁹R²¹和C₃‑C₇环烷基；或R²是‑X‑Y；或R²是‑W‑R⁷‑X‑Y；或R²是–S(O)₂‑X‑Y；或R²是–S(O)₂‑W‑R⁷‑X‑Y；R^2a选自H；C₁‑C₈烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C₁‑C₄烷氧基、C₃‑C₇环烷基或C₃‑C₇环烷基氧基取代；和C₃‑C₇环烷基；或R²和R^2a一起形成氧代；其中R¹和R²中之一是‑X‑Y、‑W‑R⁷‑X‑Y、–S(O)₂‑X‑Y；或–S(O)₂‑W‑R⁷‑X‑Y；R³独立地选自H；C₁‑C₈烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C₁‑C₄烷氧基、C₃‑C₇环烷基或C₃‑C₇环烷基氧基取代；‑OH；OR'；‑(C₀‑C₄烷基)‑NR¹⁹R²¹；CN；卤素；‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基；‑(C₀‑C₄烷基)‑4至14元杂芳基；‑C(＝O)H；‑C(＝O)OH；‑C(＝O)NR¹⁹R²¹和C₃‑C₇环烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、卤素和C₁‑C₄卤代烷基；R^3a选自H；C₁‑C₈烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、OH、C₁‑C₄烷氧基、C₃‑C₇环烷基或C₃‑C₇环烷基氧基取代；和C₃‑C₇环烷基；或R³和R^3a一起形成氧代；R⁵和R⁶独立地选自‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基和‑(C₀‑C₄烷基)‑4至14元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Z取代基取代；W是C₁‑C₈亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C₁‑C₄烷基取代；X是C₁‑C₈亚烷基，其任选地被羟基、卤素或C₁‑C₄烷基取代；Y是羧基、C₁‑C₄‑烷氧基羰基、四唑基、‑C(＝O)NR¹⁹R²¹或‑CONH‑S(O)_q‑R^x，其中R^x是苯基、苄基或‑NR¹⁹R²¹；q是0、1或2；R⁷是二价基团，其由‑O‑、‑S‑、‑NHC(O)‑、‑CH₂＝CH₂‑、‑C₆‑C₁₄芳基‑D‑、‑3至14元杂环基‑D‑代表，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中D是O、S、NH或不存在；Z独立地是OH、芳基、O‑芳基、苄基、O‑苄基、任选地被一个或多个OH基团或NH₂基团取代的C₁‑C₆烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₆烷基、任选地被一个或多个OH取代的C₁‑C₆烷氧基、任选地被一个或多个卤素取代的C₁‑C₆烷氧基、任选地被C₁‑C₄烷氧基取代的C₁‑C₆烷氧基、NR¹⁸(SO₂)R²¹、(SO₂)NR¹⁹R²¹、(SO₂)R²¹、NR¹⁸C(O)R²¹、C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²¹、NR¹⁸C(O)OR¹⁹、NR¹⁹R²¹、C(O)OR¹⁹、C(O)R¹⁹、SR¹⁹、OR¹⁹、氧代、CN、NO₂、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；R¹⁸独立地是H或C₁‑C₆烷基；R¹⁹和R²¹各自独立地是H；C₁‑C₈烷基；C₃‑C₈环烷基；C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基；‑(C₁‑C₄烷基)‑羧基；(C₀‑C₄烷基)‑芳基，其任选地被一个或多个选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和卤素的基团取代；(C₀‑C₄烷基)‑3‑至14‑元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、氧代、C₁‑C₆烷基和C(O)C₁‑C₆烷基的基团取代；(C₀‑C₄烷基)‑O‑芳基，任选地被一个或多个选自C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和卤素的基团取代；和(C₀‑C₄烷基)‑O‑3‑至14‑元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、C₁‑C₆烷基或C(O)C₁‑C₆烷基的基团取代；其中所述烷基基团任选地被一个或多个卤素原子、OH、C₁‑C₄烷氧基、C(O)NH₂、C(O)NHC₁‑C₆烷基或C(O)N(C₁‑C₆烷基)₂取代；或R¹⁹和R²¹与它们所连接的氮原子一起形成5‑至10‑元杂环基，该杂环基包含一个或多个选自N、O和S的另外的杂原子，该杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；芳基；包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5‑至10‑元杂环基；S(O)₂‑芳基；S(O)₂‑C₁‑C₆烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₆烷基；任选被一个或多个OH或C₁‑C₄烷氧基取代的C₁‑C₆烷氧基；和C(O)OC₁‑C₆烷基，其中所述芳基和杂环基取代基自身任选被C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基或C₁‑C₆烷氧基取代。