作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物

摘要

本发明涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)抑制剂的式(I)的新吡咯烷衍生物：其中R¹、R²和R³如本文所定义。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。

主权项

式(I)的化合物或者其药学可接受的盐，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异构体：其中：R¹表示杂芳基，其中所述杂芳基为稠和至5元杂芳基环的苯环或并且其中R¹通过所述苯环连接至式(I)的核心；其中任何上述杂芳基均可以任选地被选自C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6烷氧基‑和卤素的一个或多个基团取代；R²表示C_1‑8烷基、C_6‑12芳基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_6‑12芳基残基、包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元芳环、C_3‑12碳环基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基、‑C_1‑4烷基‑C_6‑12芳基、‑C_1‑4烷基‑C_6‑12芳基残基，其中一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替、‑C_1‑4烷基‑5元芳环，其中所述5元芳环包含一个或多个选自N、S和O的杂原子、‑C_1‑4烷基‑C_3‑12碳环基或‑C_1‑4烷基‑C_3‑12碳环基，其中所述C_3‑12碳环基的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替；其中任何上述C_6‑12芳基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_6‑12芳基残基和包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元芳环均可以任选地被选自C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基‑、‑O‑C_3‑8环烷基、C_3‑8环烷基、‑C(O)C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷基‑、C_1‑6烷氧基‑C_1‑6烷氧基‑、硝基、卤素、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、氰基、羟基、‑NH₂、‑NHC_1‑4烷基、‑N(C_1‑4烷基)(C_1‑4烷基)、‑N(C_1‑4烷基)(C_1‑4烷基)‑N(C_1‑4烷基)(C_1‑4烷基)、‑C_1‑4烷基‑N(C_1‑4烷基)(C_1‑4烷基)、‑C_1‑4烷氧基‑N(C_1‑4烷基)(C_1‑4烷基)、‑N(C_3‑8环烷基)(C_3‑8环烷基)、‑N(‑C_1‑6烷基‑C_1‑6烷氧基)(‑C_1‑6烷基‑C_1‑6烷氧基)的一个或多个基团取代；并且其中任何上述C_3‑12碳环基和一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基均可以任选地被选自C_1‑4烷基、氧代、卤素、‑C(O)C_1‑6烷基和C_1‑4烷氧基的一个或多个基团取代；或者R²表示被苯基取代的苯基、被单环的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_6‑12芳基残基取代的苯基、被单环的包含一个或多个选自N、S和O的杂原子5元芳环取代的苯基、被苯氧基取代的苯基、被一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基取代的苯基、被一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基取代的苯基，其中所述一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基被苯基取代、被‑O‑C_1‑4烷基‑C_3‑12碳环基取代的苯基，其中所述C_3‑12碳环基的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替、被苄氧基取代的苯基、被C_3‑12碳环基取代的苯基、被C_3‑12碳环基取代的苯基，其中所述C_3‑12碳环基被一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基取代、被‑O‑C_3‑12碳环基取代的苯基、被苯基取代的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基、被苯基取代的C_3‑12碳环基、稠和至C_3‑12碳环基的苯基、稠和至一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基的苯基、‑C_1‑4烷基‑被单环的一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基取代的苯基；其中任何上述苯基、苄氧基、一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_6‑12芳基残基和包含一个或多个选自N、S和O的杂原子的5元芳环均可以任选地被选自C_1‑4烷基、卤素和C_1‑4烷氧基的一个或多个基团取代；并且其中任何上述C_3‑12碳环基和一个或多个环原子被选自N、S和O的杂原子代替的C_3‑12碳环基均可以任选地被选自甲基、苯基、氧代、卤素、羟基和C_1‑4烷氧基的一个或多个基团取代；R³表示H；X表示CR⁷R⁸或‑O‑CH₂‑；Y表示CHR⁹或C=O；Z表示‑N‑R⁴、O或CHR¹⁰；或者X和Z表示苯环的两个相邻的碳原子，所述苯环在该位置稠和并且所述苯环任选地被一个或多个卤素或C_1‑2烷基取代；R⁴表示H或‑NH₂；R⁷和R⁸独立地表示H或‑C_1‑4烷基；R⁹和R¹⁰独立地表示H或甲基。