2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤的制备

摘要

本发明涵盖氯法拉滨(又称为2-氯-9-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤)的新合成法，其涉及1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-呋喃核糖(又称为经保护糖)与双硅烷化2-氯腺嘌呤(又称为硅烷化核苷碱基)的直接偶联、选择性脱除单一苯甲酰基、磺酸酯形成(磺酰化)、氟化和最后脱除保护基(方案8)。

主权项

一种制备具有式I的氯法拉滨的方法，其包含：(a)单纯利用纯硅烷化剂，或利用硅烷化剂于有机溶剂中，硅烷化2‑氯‑6‑氨基嘌呤，得到式II的硅烷化产物：其中，R¹是Si(R³)₃，R²是氢或R¹，R³是含有1到20个碳原子的烷基，x是0或1，同时y分别是2或1；(b)具有式III的被保护的呋喃核糖：其中R⁴是苯甲酰基，OR⁵是离去基团，其中R⁵是乙酰基；与步骤(a)中制备的所述式II的硅烷化产物在路易斯酸或非路易斯酸存在下偶联，得到具有式IV的被保护的2‑氯腺苷：其中R⁴如先前所定义；(c)利用亲核试剂，在溶剂中部分脱除步骤(b)中制备的所述式IV化合物的保护基，得到具有式V的化合物：与具有式VI的化合物的混合物：其中R⁴如先前所定义；(d)在足以使式VI化合物异构化的温度下，在醇溶剂中将所述式VI化合物异构化成所述式V化合物，并分离出富集的所述式V化合物，其中所述醇溶剂的特征在于：在足以使式VI化合物异构化的温度下，所述式V化合物不溶解，而所述式VI化合物溶解；(e)衍生化所述式V化合物的C2′羟基，形成式VII化合物其中OR⁶是三氟甲烷磺酸酯或咪唑磺酸酯；(f)利用3HF.Et₃N，在三乙胺、胍、吡啶、1，8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯或碳酸胍存在下，氟化所述式VII化合物，得到具有式VIII的化合物：(g)利用烷醇钠脱除所述式VIII化合物的保护基，得到具有式I的氯法拉滨。