8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法

摘要

本发明提供一种8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤：以N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁酰胺为原料，在非质子溶剂中与氯化试剂加热回流，然后在三乙胺作用下，与醇类反应得到N-(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)异丁基亚胺酸酯，接着在C2~C5的醇中与乙酰肼加热回流得8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，最后经正庚烷和乙酸乙酯精制得高纯度目标产品。采用本发明制备8-苄基-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷副产物少，收率高，产品纯度好。

主权项

8‑苄基‑3‑(3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷的制备方法，依次包括如下步骤：第一步 以N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁酰胺为原料，在卤代烃溶剂中与氯化试剂在室温下搅拌1~3h，冰水冷却，然后滴加醇类和三乙胺的混合液，滴完后升至室温搅拌过夜，再冰水冷却，滴加OH^‑水溶液至pH>9，分出有机层，水层用CH₂Cl₂萃取，合并有机相，减压蒸干得到N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸酯，所用氯化试剂与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁酰胺摩尔比为1~3：1，所用卤代烃溶剂与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁酰胺重量比为15～25：1，所用醇类与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁酰胺摩尔比为5～15：1，所用三乙胺与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁酰胺摩尔比为2～5：1，所用的醇类为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或苄醇；第二步 将第一步所得N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸酯溶于C₂~C₅的醇中，与乙酰肼加热回流1～3h后，减压蒸馏，将所得黄色油状物用CH₂Cl₂和H₂O溶解，分出有机层，水层用CH₂Cl₂萃取，合并有机层，有机层减压蒸干，得到8‑苄基‑3‑(3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛烷粗品，将此粗品溶于正庚烷和乙酸乙酯，加热至70～80℃，保温搅拌1.5～3h，冷却至室温，过滤，所用C₂～C₅醇与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸酯重量比为18～22：1，所用乙酰肼与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸酯摩尔比为1.5～2.5：1，所用正庚烷与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸酯重量比为2～5：1，所用乙酸乙酯与N‑(8‑苄基‑8‑氮杂二环[3.2.1]辛‑3‑基)异丁基亚胺酸酯重量比为2～5：1。