制备酰基胍和酰基硫脲化合物的新方法

摘要

本发明涉及一种制备通式(I)化合物及其盐，特别是与无机酸和碱或有机酸和碱形成的生理学上可接受的盐的新方法及其在治疗疾病，特别是肺和呼吸道疾病中的用途，其中所述化合物或其盐具有有价值的药理活性，特别是对上皮钠通道的抑制作用。

主权项

一种制备通式(I)化合物的方法，所述化合物任选呈其互变异构体的形式，且任选为其酸加成盐，其中R¹表示式(i)的基团，其中A¹和A²各自独立地表示N或CH；R^1.1表示氢或选自氯、溴和甲基，R^1.2表示氢或选自氨基、C_1‑3烷基‑NH‑、(C_1‑3‑烷基)₂N‑和甲基，或R^1.1和R^1.2一起形成稠合的苯并环；R²表示氢或选自C_1‑6烷基、C_6‑10芳基‑C_1‑6烷基、杂环基和杂环基‑CH₂‑；或R²表示包括其纯的对映体的式(ii)的基团或当A¹和A²表示N，则R²表示式(iii)的基团，其中W¹和W²独立地选自化学键或C_1‑8‑亚烷基；X¹和X²独立地选自4‑14元杂环基团；Y¹和Y²独立地选自化学键、C_1‑8‑亚烷基或C_1‑8‑烷基氨基；A³选自C_6‑15元芳香碳环基团、‑CONR⁵‑(C_1‑8‑亚烷基)‑NR⁵CO‑、‑CO‑(C_1‑8‑亚烷基)‑CO‑、‑CO‑(C_2‑8‑亚烯基)‑CO‑、‑(CO)‑、‑CO‑(C_1‑8‑亚烷基)‑Z‑(C_1‑8‑亚烷基)‑CO‑、‑CO‑(C_1‑8‑亚烷基)‑Z‑CO‑、‑CO‑Z‑CO‑、‑CO‑NR⁵‑(C_1‑8‑亚烷基)‑Z‑(C_1‑8‑亚烷基)‑NR⁵‑CO‑、‑CO‑NR⁵‑(C_1‑8‑亚烷基)‑Z‑NR⁵‑CO‑、‑CO‑NR⁵‑Z‑NR⁵‑CO‑、C_3‑15碳环基团和4‑14元杂环基团；Z选自C_6‑15元芳香碳环基团、C_3‑15碳环基团和4‑14元杂环基团；R⁵是氢或C_1‑8烷基，R³表示氢或甲基，或R²和R³一起表示‑CH₂‑CH₂‑或‑CH₂‑CH₂‑CH₂‑，其特征在于所述方法包括操作步骤(D)和(F)，其中(D)是式(III)化合物与式(VI)化合物形成式(IV)化合物的反应，其中R^t表示C_1‑4‑烷基；R⁴选自C_1‑4‑烷硫基、1‑吡唑基、1‑咪唑基和1,2,4‑三唑‑1‑基，其各自任选地被1个或2个甲基取代，和(F)是式(IV)化合物与式(VII)化合物的反应其中步骤(D)和(F)按照指定的顺序依次发生，或其特征在于所述方法包括操作步骤(E)，其中(E)是式(III)化合物与式(VIII)化合物的反应