一种盐酸甲氧明的合成方法

摘要

本发明公开了一种盐酸甲氧明的合成方法，以DL-α-丙氨酸为原料，以甲醇为溶剂，在三乙胺的作用下，得到N-三氟乙酰基-DL-α-丙氨酸；再将其与对苯二甲醚反应，以二氯甲烷为溶剂，草酰氯为酰化剂，得到2-三氟乙酰基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮，再在盐酸的作用下，以乙醇为溶剂，脱保护基得到2-氨基-1-（2，5-二甲氧基苯基）-1-丙酮盐酸盐，最后在硼氢化钾的作用下，还原得到盐酸甲氧明粗品，采用乙醇为精制溶剂，得到纯度99.9%，单杂小于0.05%，总杂小于0.1%的盐酸甲氧明精品。本发明的制备方法原料价廉易得，操作方便，制备的产物纯度高，收率高，成本更低，非常适合大规模生产。

主权项

一种盐酸甲氧明的合成方法，其特征在于，步骤如下：(1)向5000ml三口反应瓶中加入DL‑α‑丙氨酸500g，无水甲醇1000ml，室温搅拌；室温下滴加三乙胺800ml，滴加三氟乙酸乙酯800g，三氟乙酸乙酯20min内加完，控温在25℃，搅拌反应8h，HPLC监控反应，条件为：用十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇：水＝80:20为流动相；检测波长为272nm；流速为：1.0ml/min；反应完毕后，蒸干甲醇溶剂，加入1000ml纯化水溶解，用浓盐酸调pH值至1～2，加入乙酸乙酯萃取3次，每次500ml；合并有机相，用纯化水水洗2次，每次用量400ml，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，加入150ml二氯甲烷洗涤，得到N‑三氟乙酰基‑DL‑α‑丙氨酸849g，收率81.5％；(2)向5000ml反应瓶中加入N‑三氟乙酰基‑DL‑α‑丙氨酸849g，二氯甲烷2500ml，搅拌并降温至15℃；滴加草酰氯500g，控温15℃；1.5h滴毕，反应1h；升至室温，反应3h，将对苯二甲醚566g溶解于500ml二氯甲烷得混合液，滴加混合液到反应瓶中，20min内滴完，室温反应8h，TLC检测反应进程，TLC展开剂比例为：二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:8，对苯二甲醚点消失，即为反应终止；反应完毕后，将反应液倒入2500ml冰水中，边加边搅拌，分层，有机相用纯化水洗2次，每次2000ml；无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干，得2‑三氟乙酰基‑1‑(2，5‑二甲氧基苯基)‑1‑丙酮976g，收率81.2％；(3)于3000ml反应瓶中加入2‑三氟乙酰基‑1‑(2，5‑二甲氧基苯基)‑1‑丙酮976g，浓盐酸360g，乙醇1500ml，加热至回流，回流反应4h，反应完毕，反应液70℃减压浓缩，蒸干液体，得油状液体，向残余物中加入正己烷800ml，二氯甲烷800ml，洗涤2h，过滤烘干得2‑氨基‑1‑(2，5‑二甲氧基苯基)‑1‑丙酮盐酸盐650g，收率82.5％；(4)于5000ml反应瓶中加入650g2‑氨基‑1‑(2，5‑二甲氧基苯基)‑1‑丙酮盐酸盐，纯化水1500ml，室温下搅拌溶解，加入碳酸氢钠100g，甲醇1000ml，加入无水氯化钙24g，控温至10℃，加完搅拌至溶解，1.5h内分5批加入硼氢化钾，每批用量25g，控温10℃；加完10℃反应2小时，反应完毕后，滴加浓硫酸调节pH值在1‑2，搅拌1h，过滤，合并滤液，继续浓缩至固体析出，向其中加入纯化水2000ml，10％(g/ml)氢氧化钠调节pH值至8～9，再加入二氯甲烷1000ml，继续调节pH至9‑10，出现固体不溶物，分5批加入乙二胺四乙酸二钠至溶液澄清,每批用量50g；分液，水相用二氯甲烷萃取3次，每次500ml，合并有机相，纯化水水洗2次，每次1000ml，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在35℃减压浓缩，得油状液体；加入丙酮1500ml，搅拌下滴加浓盐酸至pH为1‑2，析出白色固体，抽滤烘干得到盐酸甲氧明粗品594g，收率91.4％；(5)盐酸甲氧明粗品594g加入乙醇3500ml，加热回流使之溶解澄清，趁热过滤，室温结晶，过滤，干燥得到盐酸甲氧明545g，收率91.8％，纯度99.9％，单杂小于0.05％。