通过FGFR激酶抑制抗癌的吡啶并吡嗪

摘要

本发明涉及新的吡啶并吡嗪衍生物化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗疾病例如癌症中的用途。　或

主权项

式(I‑A)或(I‑B)的化合物：(I‑A)或(I‑B)包括其任何互变异构或立体化学异构形式，其中每一个R²独立地选自羟基、卤素、氰基、C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑4烷氧基、羟基C_1‑4烷基、羟基C_1‑4烷氧基、卤代C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷氧基、羟基卤代C_1‑4烷基、羟基卤代C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、卤代C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、其中每一个C_1‑4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、羟基卤代C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、R¹³、被R¹³取代的C_1‑4烷基、被‑C(=O)‑R¹³取代的C_1‑4烷基、被R¹³取代的C_1‑4烷氧基、被‑C(=O)‑R¹³取代的C_1‑4烷氧基、‑C(=O)‑R¹³、被‑NR⁷R⁸取代的C_1‑4烷基、被‑C(=O)‑NR⁷R⁸取代的C_1‑4烷基、被‑NR⁷R⁸取代的C_1‑4烷氧基、被‑C(=O)‑NR⁷R⁸取代的C_1‑4烷氧基、‑NR⁷R⁸和‑C(=O)‑NR⁷R⁸；或者当两个R²基团与相邻的碳原子连接时，它们可共同形成下式的基团：‑O‑(C(R¹⁷)₂)_p‑O‑；‑X‑CH=CH‑；或‑X‑CH=N‑；其中R¹⁷表示氢或氟，p表示1或2，X表示O或S；Y表示‑CR¹⁸=N‑OR¹⁹或‑E‑D；D表示3‑12个环成员的单环或双环碳环基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3‑12个环成员的单环或双环杂环基，其中所述碳环基和杂环基可各自被一个或多个(例如，1、2或3个)R¹基团任选取代；E表示键、‑(CR²²R²³)_n‑、被R²²任选取代的C_2‑4烯二基、被R²²任选取代的C_2‑4炔二基、‑CO‑(CR²²R²³)_s‑、‑(CR²²R²³)_s‑CO‑、‑NR²²‑(CR²²R²³)_s‑、‑(CR²²R²³)_s‑NR²²‑、‑O‑(CR²²R²³)_s‑、‑(CR²²R²³)_s‑O‑、‑S(O)_m‑(CR²²R²³)_s‑、‑(CR²²R²³)_s‑S(O)_m‑、(CR²²R²³)_s‑CO‑NR²²‑(CR²²R²³)_s‑或‑(CR²²R²³)_s‑NR²²‑CO‑(CR²²R²³)_s‑；R¹表示氢、卤素、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、‑C(=O)‑O‑C_1‑6烷基、C_2‑4烯基、羟基C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基、氰基C_1‑4烷基、其中每一个C_1‑6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、‑NR⁴R⁵、被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NR⁴R⁵取代的C_1‑6烷基、‑C(=O)‑NR⁴R⁵、‑C(=O)‑C_1‑6烷基‑NR⁴R⁵、被‑C(=O)‑NR⁴R⁵取代的C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NR¹²‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、R⁶、被R⁶取代的C_1‑6烷基、‑C(=O)‑R⁶、被‑C(=O)‑R⁶取代的C_1‑6烷基、被R⁶取代的羟基C_1‑6烷基、被‑Si(CH₃)₃取代的C_1‑6烷基、被‑P(=O)(OH)₂取代的C_1‑6烷基或被‑P(=O)(OC_1‑6烷基)₂取代的C_1‑6烷基；R³表示羟基、C_1‑6烷氧基、羟基C_1‑6烷氧基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基任选取代的卤代C_1‑6烷基、被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基任选取代的羟基C_1‑6烷基、羟基C_2‑6烯基、羟基C_2‑6炔基、羟基卤代C_1‑6烷基、氰基C_1‑6烷基、被羧基取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑O‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基‑O‑C(=O)‑取代的C_1‑6烷基、被C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基‑C(=O)‑取代的C_1‑6烷基、被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、其中每一个C_1‑6烷基可被一个或两个羟基或被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基任选取代的C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、被C_1‑6烷氧基取代的C_2‑6烯基、被C_1‑6烷氧基取代的C_2‑6炔基、被R⁹取代并且被‑O‑C(=O)‑C_1‑6烷基任选取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑R⁹取代的C_1‑6烷基、被羟基和R⁹取代的C_1‑6烷基、被R⁹取代的C_2‑6烯基、被R⁹取代的C_2‑6炔基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_2‑6烯基、被‑NR¹⁰R¹¹取代的C_2‑6炔基、被羟基和‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、被一个或两个卤素和‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、‑C_1‑6烷基‑C(R¹²)=N‑O‑R¹²、被‑C(=O)‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、被‑O‑C(=O)‑NR¹⁰R¹¹取代的C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑NR¹²‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NR¹²‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、R¹³、被‑P(=O)(OH)₂取代的C_1‑6烷基或被‑P(=O)(OC_1‑6烷基)₂取代的C_1‑6烷基；R⁴和R⁵各自独立地表示氢、C_1‑6烷基、被‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、羟基C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基、其中每一个C_1‑6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵、‑C(=O)‑O‑C_1‑6烷基、‑C(=O)‑R¹³、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、R¹³或被R¹³取代的C_1‑6烷基；R⁶表示C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、苯基、含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7‑元单环杂环基；所述C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、苯基、4至7‑元单环杂环基任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每一个取代基独立地选自氰基、C_1‑6烷基、氰基C_1‑6烷基、羟基、羧基、羟基C_1‑6烷基、卤素、卤代C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、C_1‑6烷基‑O‑C(=O)‑、‑NR¹⁴R¹⁵、‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵、被‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基或被‑NH‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基；R⁷和R⁸各自独立地表示氢、C_1‑6烷基、羟基C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基或C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基；R⁹表示C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、苯基、萘基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的3‑12元单环或双环杂环基，所述C_3‑8环烷基、C_3‑8环烯基、苯基、萘基或3‑12元单环或双环杂环基各自任选并且各自独立地被1、2、3、4或5个取代基取代，每一个取代基独立地选自=O、C_1‑4烷基、羟基、羧基、羟基C_1‑4烷基、氰基、氰基C_1‑4烷基、C_1‑4烷基‑O‑C(=O)‑、被C_1‑4烷基‑O‑C(=O)‑取代的C_1‑4烷基、C_1‑4烷基‑C(=O)‑、其中每一个C_1‑4烷基可被一个或两个羟基任选取代的C_1‑4烷氧基C_1‑4烷基、卤素、卤代C_1‑4烷基、羟基卤代C_1‑4烷基、‑NR¹⁴R¹⁵、‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵、被‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑4烷基、被‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、‑S(=O)₂‑C_1‑4烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑4烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑4烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑C_1‑4烷基取代的C_1‑4烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑4烷基取代的C_1‑4烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑4烷基、R¹³、‑C(=O)‑R¹³、被R¹³取代的C_1‑4烷基、被R¹⁶任选取代的苯基、其中苯基被R¹⁶任选取代的苯基C_1‑6烷基、其中所述杂环基被R¹⁶任选取代的含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6‑元芳族单环杂环基；或者当R⁹的两个取代基与相同的原子连接时，它们可共同形成含有至少一个选自N、O或S的杂原子的4至7‑元饱和单环杂环基；R¹⁰和R¹¹各自独立地表示氢、羧基、C_1‑6烷基、氰基C_1‑6烷基、被‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑C(=O)‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、羟基C_1‑6烷基、羟基卤代C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、其中每一个C_1‑6烷基可被一个或两个羟基任选取代的C_1‑6烷氧基C_1‑6烷基、R⁶、被R⁶取代的C_1‑6烷基、‑C(=O)‑R⁶、‑C(=O)‑C_1‑6烷基、‑C(=O)‑羟基C_1‑6烷基、‑C(=O)‑卤代C_1‑6烷基、‑C(=O)‑羟基卤代C_1‑6烷基、被‑Si(CH₃)₃取代的C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基、‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵、被‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被‑NH‑S(=O)₂‑卤代C_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基、被羧基取代的C_1‑6烷基或被‑NH‑S(=O)₂‑NR¹⁴R¹⁵取代的C_1‑6烷基；R¹²表示氢或被C_1‑4烷氧基任选取代的C_1‑4烷基；R¹³表示C_3‑8环烷基或含有至少一个选自N、O或S的杂原子的饱和4至6‑元单环杂环基，其中所述C_3‑8环烷基或单环杂环基被1、2或3个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、羟基、C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、=O、氰基、‑C(=O)‑C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基或‑NR¹⁴R¹⁵；R¹⁴和R¹⁵各自独立地表示氢、卤代C_1‑4烷基或被选自以下的取代基任选取代的C_1‑4烷基：羟基、C_1‑4烷氧基、氨基或单‑或二(C_1‑4烷基)氨基；R¹⁶表示羟基、卤素、氰基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、‑NR¹⁴R¹⁵或‑C(=O)NR¹⁴R¹⁵；R¹⁸表示氢、C_1‑6烷基、C_3‑8环烷基、被C_3‑8环烷基取代的C_1‑4烷基；R¹⁹表示氢；C_1‑6烷基；C_3‑8环烷基；被‑O‑R²⁰取代的C_1‑6烷基；‑(CH₂)_r‑CN；‑(CH₂)_r‑CONR²⁰R²¹；‑(CH₂)_r1‑NR²⁰R²¹；‑(CH₂)_r1‑NR²⁰COR²¹；‑(CH₂)_r1‑NR²⁰‑(CH₂)_s‑SO₂‑R²¹；‑(CH₂)_r1‑NH‑SO₂‑NR²⁰R²¹；‑(CH₂)_r1‑NR²⁰CO₂R²¹；‑(CH₂)_r‑SO₂NR²⁰R²¹；被1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基任选取代的苯基：卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氰基或氨基；含有至少一个选自N、O或S的杂原子的5‑或6‑元芳族单环杂环，所述杂环被1、2、3或4个各自独立地选自以下的取代基任选取代：卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、氰基或氨基；其中所述C_1‑6烷基和C_3‑8环烷基可被一个或多个R²⁰基团任选取代；R²⁰和R²¹独立地表示氢、C_1‑6烷基、C_1‑6链烷醇‑(CH₂)_n‑O‑C_1‑6烷基，或者当与氮原子连接时，R²⁰和R²¹可与它们连接的氮原子共同形成任选含有选自O、S或N的其它杂原子的单环饱和4、5或6‑元环；R²²和R²³独立地表示氢、C_1‑6烷基或羟基C_1‑6烷基；m独立地表示等于0、1或2的整数；n独立地表示等于0、1、2、3或4的整数；s独立地表示等于0、1、2、3或4的整数；r独立地表示等于1、2、3或4的整数；r1独立地表示等于2、3或4的整数；其N‑氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。