作为蛋白酶抑制剂之螺环腈类

摘要

本发明系有关一种可抑制组织蛋白酶(cathepsins)之式I经取代之杂环系螺环化合物：;(I);及其制法与其作为医药之用途。

主权项

一种式Ia化合物，其中为螺环化合物，其中子环与分别相同或相异且分别独立为a)饱和或部份饱和之-(C3-C11)-环烷基，其中环烷基为非桥连、桥连或稠合且系未取代或分别独立依据环大小，经R4单-、二-、三-、四-或五-取代，或b)饱和或部份饱和之3至11员杂环，其依据环大小，可包含1、2、3或4个选自氧、氮或硫中之相同或相异杂原子，且其中该杂环为非桥连、桥连或稠合，且系未取代或分别独立依据环大小，经R4单-、二-、三-、四-或五-取代；其中并非6-氮杂螺[2.5]辛烷或5-氮杂螺[2.5]辛烷；R4 为-NO2、-CN、=O、=S、-OH、-CF3、-SF5、-(C0-C3)-伸烷基-S-R10、-O-CF3、-Si-(CH3)3、-(C0-C5)-伸烷基-O-C(O)-R21、-(C0-C5)-伸烷基-C(O)-O-R10、-(C0-C3)-伸烷基-O-R10、-(C0-C3)-伸烷基-N(R21)-R22、-(C0-C3)-伸烷基-N(R10)-S(O2)-R10、-(C0-C5)-伸烷基-(C3-C8)-环烷基-R23、-S-CF3、-(C0-C5)-伸烷基-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C5)-伸烷基-N(R10)-C(O)-R21、-(C0-C3)-伸烷基-C(O)-N(R21)-R22、-(C0-C4)-烷基，其中烷基为未取代或分别独立经R9单-、二-或三取代，-(C0-C4)-伸烷基-芳基，其中芳基系选自下列群组：苯基、茚满基、茚基及萘基，其中芳基未取代或分别独立经R8单-、二-或三取代，或-(C0-C4)-伸烷基-Het，其中Het系选自下列群组：吖呾基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、间二氧杂环戊烯基、二烷基、呋喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑啶基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异唑基、异唑啶基、2-异唑啉基、吗啉基、八氢异喹啉基、唑基、唑啶基、嘧啶基、哌基、哌啶基、吡喃基、吡基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡啶基、硫吗啉基及硫苯基，且此Het基团系未取代或分别独立经R8单-、二-或三取代；R8 为卤素、胺甲醯亚胺基、-NO2、=O、-CF3、-SF5、-C(O)-O-R10、-CN、-C(O)-NH2、-OH、-NH2、-O-CF3、-C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烷基、-O-(C1-C8)-烷基、-O-(C0-C4)-伸烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C1-C8)-烷基或-(C0-C4)-伸烷基-(C3-C8)-环烷基，其中上述烷基分别为未取代或分别独立经卤素、NH2、-OH、-O-CH3、-SO2-CH3或-SO2-CF3单-、二-或三取代；R9 为卤素、-NO2、-CN、=O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、-C(O)-N(R21)-R22、-N(R21)-R22、-(C3-C8)-环烷基、-(C0-C3)-伸烷基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10，其中u为整数1或2，-S-R10、-SOr-R10，其中r为整数1或2，-S(O)v-N(R10)-R20，其中v为整数1或2，-C(O)-R10、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、苯基、苯基氧-、-(C1-C3)-氟烷基、-O-R19、-NH-C(O)-NH-R10、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-R12、-NH-C(O)-NH-R21、-N(R21)-C(O)-R22、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C(O)-O-R12、-NH-C(O)-O-R10、-O-CF3或Het，其中Het如上述定义，且未取代或分别独立经R8单-、二-或三取代；R10与R20相同或相异，且分别独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-OH、-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C0-C5)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C0-C2)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定义，且系未取代或分别独立经-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基单-、二-或三取代，或-(C0-C2)-伸烷基-Het，其中Het如上述定义且系未取代或分别独立经-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C6)-烷基、卤素或-(C3-C8)-环烷基单-、二-或三取代；R11与R19相同或相异，且分别独立为氢原子或-(C1-C6)-烷基；R12 为-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-OH、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基未取代或分别独立经-OH、-O-(C1-C4)-烷基或R10单-、二-或三取代；R21与R22相同或相异，且分别独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代或分别独立经R8单-、二-或三取代，-(C0-C6)-伸烷基-(C3-C8)-环烷基、-SOt-R10，其中t为整数1或2，-(C1-C3)-氟烷基、-O-R12、-(C0-C6)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定义，且伸烷基与芳基分别为未取代或分别独立经R8单-、二-或三取代，或-(C0-C6)-伸烷基-Het，其中Het如上述定义且伸烷基与Het分别为未取代或分别独立经R8单-、二-或三取代；R21与R22与其所键结之氮原子共同形成4至8员单环系杂环，其中除了氮原子外，尚可依据环大小，另包含1或2个选自氧、氮或硫中之相同或相异杂原子，且其中该杂环系未取代或分别独立经R8单-、二-或三取代；R23 为氢原子、-OH或-O-(C1-C4)-烷基；X 为一共价键、-N(R7)-或-O-，其中R7 为氢原子、-(C0-C4)-伸烷基-(C3-C6)-环烷基或-(C1-C4)-烷基；Y 为-C(O)-、-C(S)-或-S(O2)-；p 为整数1或2；R27 为氢原子、-(C1-C6)-烷基、卤素、-(C0-C4)-伸烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-伸烷基-Het，其中Het如上述定义，且系未取代或经卤素、-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C3)-氟烷基或-O-(C1-C6)-烷基取代，或-(C0-C2)-伸烷基-苯基，其中苯基为未取代或经卤素、-(C1-C6)-烷基、-O-(C1-C3)-氟烷基或-O-(C1-C6)-烷基取代；R26 为氢原子、-(C1-C4)-烷基或-(C0-C4)-伸烷基-(C3-C6)-环烷基；R24与R25相同或相异，且分别独立为氢原子、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-氟烷基、-(C0-C4)-伸烷基-(C3-C6)-环烷基、-(C0-C4)-伸烷基-芳基，其中芳基如上述定义，且系未取代或分别独立经R8单-、二-或三取代，或-(C0-C4)-伸烷基-Het，其中Het如上述定义，且系未取代或分别独立经R8单-、二-或三取代；或R24与R25与其所键结之碳原子共同形成3至6员环烷基环，其系未取代或分别独立经R10或氟单-、二-或三取代；或R24与R25与其所键结之碳原子共同形成3至6员杂环烷基，其系未取代或分别独立经R10或氟单-、二-或三取代；或其生理上可相容之盐。