用作沉默调节蛋白调节剂的取代的双环氮杂杂环化合物和类似物

摘要

本发明提供了新的取代的双环氮杂杂环沉默调节蛋白调节化合物和其使用方法。该沉默调节蛋白-调节化合物可用于提高细胞寿命，以及治疗和/或预防多种疾病和病症，包括，例如，与衰老或应激反应有关的疾病或病症，糖尿病，肥胖症，神经变性疾病，心血管疾病，血液凝固病症，炎症，癌症，和/或潮红，以及受益于线粒体的活性增加的疾病或病症。还提供了包含与另一种治疗剂组合的沉默调节蛋白调节化合物的组合物。

主权项

由结构式(I)所表示的化合物或其盐：其中A或B为N，另一个为C；其中：各个R独立地选自氢、卤素、OH、C≡N、C₂‑C₄烷基、卤素‑取代的C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基‑取代的C₁‑C₄烷基、羟基‑取代的C₁‑C₈烷基、O‑R³、O‑(C₁‑C₄烷基)‑OR³、S‑(C₁‑C₄)烷基、S‑(卤素‑取代的C₁‑C₄烷基)、N(羟基‑取代的C₁‑C₄烷基)₂、N(甲氧基‑取代的C₁‑C₄烷基)₂、N(C₁‑C₄烷基)(羟基‑取代的C₁‑C₄烷基)、N(C₁‑C₄烷基)(甲氧基‑取代的C₁‑C₄烷基)、N(羟基‑取代的C₁‑C₄烷基)(甲氧基‑取代的C₁‑C₄烷基)、C₃‑C₇环烷基和4‑至8‑元非芳香杂环，当B为N时，则R可以另外地选自甲基；R¹为芳香杂环，其中R¹任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C≡N、C₁‑C₄烷基、卤素‑取代的C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基‑取代的C₁‑C₄烷基、羟基‑取代的C₁‑C₈烷基、O‑R³、O‑(C₁‑C₄烷基)‑OR³、＝O、C₃‑C₇环烷基、SO₂R³、S‑R³、(C₁‑C₄烷基)‑N(R³)(R³)、N(R³)(R³)、O‑(C₁‑C₄烷基)‑N(R³)(R³)、O‑(C₀‑C₄烷基)‑CR³R³‑(C₀‑C₄烷基)、(C₁‑C₄烷基)‑O‑(C₁‑C₄烷基)‑N(R³)(R³)、C(＝O)‑N(R³)(R³)、(C₁‑C₄烷基)‑C(＝O)‑N(R³)(R³)、O‑(C₀‑C₄烷基)‑CR^xR^x‑(C₀‑C₄烷基)、CR^xR^x、苯基、O‑苯基、第二杂环、O‑(第二杂环)、3,4‑亚甲二氧基、卤素‑取代的3,4‑亚甲二氧基、3,4‑亚乙二氧基和卤素‑取代的3,4‑亚乙二氧基，其中R¹的苯基、饱和杂环或第二杂环取代基中的任一个任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C≡N、C₁‑C₄烷基、卤素‑取代的C₁‑C₄烷基、O‑(卤素‑取代的C₁‑C₄烷基)、O‑(C₁‑C₄烷基)、S‑(C₁‑C₄烷基)和S‑(卤素‑取代的C₁‑C₄烷基)；R²为碳环或杂环，其中R²任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C≡N、C₁‑C₄烷基、卤素‑取代的C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基‑取代的C₁‑C₄烷基、羟基‑取代的C₁‑C₈烷基、O‑R³、O‑(C₁‑C₄烷基)‑OR³、＝O、C₃‑C₇环烷基、SO₂R³、S‑R³、(C₁‑C₄烷基)‑N(R³)(R³)、N(R³)(R³)、O‑(C₁‑C₄烷基)‑N(R³)(R³)、O‑(C₀‑C₄烷基)‑CR³R³‑(C₀‑C₄烷基)、(C₁‑C₄烷基)‑O‑(C₁‑C₄烷基)‑N(R³)(R³)、C(＝O)‑N(R³)(R³)、(C₁‑C₄烷基)‑C(＝O)‑N(R³)(R³)、O‑(C₀‑C₄烷基)‑CR^xR^x‑(C₀‑C₄烷基)、CR^xR^x、苯基、‑O‑苯基、第二杂环、‑O‑(第二杂环)、3,4‑亚甲二氧基、卤素‑取代的3,4‑亚甲二氧基、3,4‑亚乙二氧基和卤素‑取代的3,4‑亚乙二氧基，其中R²的苯基、饱和杂环或第二杂环取代基中的任一个任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、C≡N、C₁‑C₄烷基、卤素‑取代的C₁‑C₂烷基、O‑(卤素‑取代的C₁‑C₄烷基)、O‑(C₁‑C₄烷基)、S‑(C₁‑C₄烷基)、S‑(卤素‑取代的C₁‑C₂烷基)和N(R³)(R³)；各个R³独立地选自氢和‑C₁‑C₄烷基，其任选被下列一个或多个取代：OH、O‑(C₁‑C₄烷基)、卤素、NH₂、NH(C₁‑C₄烷基)、N(C₁‑C₄烷基)₂、NH(甲氧基‑取代的C₁‑C₄烷基)、NH(羟基‑取代的C₁‑C₄烷基)、N(甲氧基‑取代的C₁‑C₄烷基)(羟基‑取代的C₁‑C₄烷基)、N(羟基‑取代的C₁‑C₄烷基)₂和N(甲氧基‑取代的C₁‑C₄烷基)₂；或两个R³与它们相连的氮或碳原子一起形成4‑至8‑元饱和杂环，其任选地包含一个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)₂和O的额外杂原子，其中由两个R³形成的杂环在任一碳原子处任选被下列一个或多个取代：OH、C₁‑C₄烷基、卤素‑取代的C₁‑C₄烷基、卤素、NH₂、NH(C₁‑C₄烷基)、N(C₁‑C₄烷基)₂、O(C₁‑C₄烷基)、NH(羟基l‑取代的C₁‑C₄烷基)、N(羟基‑取代的C₁‑C₄烷基)₂、N(甲氧基‑取代的C₁‑C₄烷基)(羟基‑取代的C₁‑C₄烷基)、NH(甲氧基‑取代的C₁‑C₄烷基)和N(甲氧基‑取代的C₁‑C₄烷基)₂，以及在任一可取代的氮原子处任选被C₁‑C₄烷基或卤素‑取代的C₁‑C₄烷基取代；两个R^x与它们相连的碳原子一起形成4‑至8‑元碳环或杂环，其任选地包含一个独立地选自N、S、S(＝O)、S(＝O)₂和O的额外杂原子，其中该碳环或杂环在任一碳原子处任选被下列一个或多个取代：OH、C₁‑C₄烷基、卤素‑取代的C₁‑C₄烷基、卤素和NH₂，以及在任一可取代的氮原子处任选被C₁‑C₄烷基或卤素‑取代的C₁‑C₄烷基取代；和当A为N时，则X选自C(＝O)‑NH‑NH‑C(＝O)‑NH‑CR⁴R⁵‑C(＝O)‑NH‑CR⁴R⁵‑S(＝O)‑NH‑S(＝O)₂‑NH‑CR⁴R⁵‑NH‑NH‑C(＝O)‑O‑CR⁴R⁵‑NH‑NH‑C(＝S)‑C(＝S)‑NH‑NH‑S(＝O)‑NH‑S(＝O)₂‑NH‑S(＝O)₂‑NR⁴‑NR⁴‑S(＝O)₂‑NH‑NH‑C(＝O)O‑‑O‑C(＝O)‑NH‑NH‑C(＝O)NH‑NH‑C(＝O)NR⁴‑NR⁴‑C(＝O)NH‑CR⁴R⁵‑NH‑C(＝O)‑NH‑C(＝S)‑CR⁴R⁵‑CR⁴R⁵‑C(＝S)‑NH‑NH‑S(＝O)‑CR⁴R⁵‑CR⁴R⁵‑S(＝O)‑NH‑NH‑S(＝O)₂‑CR⁴R⁵‑CR⁴R⁵‑S(＝O)₂‑NH‑CR⁴R⁵‑O‑C(＝O)‑NH‑NH‑C(＝O)‑CR⁴R⁵‑NH‑C(＝O)‑CR⁴R⁵‑NH和CR⁴R⁵‑NH‑C(＝O)‑O‑当B为N时，则X选自C(＝O)‑NH‑NH‑C(＝O)‑C(＝O)‑NH‑CR⁴R⁵‑S(＝O)‑NH‑S(＝O)₂‑NH‑NH‑C(＝O)‑O‑CR⁴R⁵‑NH‑C(＝S)‑C(＝S)‑NH‑NH‑S(＝O)‑NH‑S(＝O)₂‑NH‑S(O)₂‑NR⁴‑NR⁴‑S(＝O)₂‑NH‑NH‑C(＝O)O‑‑O‑C(＝O)‑NH‑NH‑C(＝O)NH‑NH‑C(＝O)NR⁴‑NR⁴‑C(＝O)NH‑CR⁴R⁵‑NH‑C(＝O)‑NH‑C(＝S)‑CR⁴R⁵‑CR⁴R⁵‑C(＝S)‑NH‑NH‑S(＝O)‑CR⁴R⁵‑CR⁴R⁵‑S(＝O)‑NH‑NH‑S(＝O)₂‑CR⁴R⁵‑CR⁴R⁵‑S(＝O)₂‑NH‑CR⁴R⁵‑O‑C(＝O)‑NH‑NH‑C(＝O)‑CR⁴R⁵‑NH‑C(＝O)‑CR⁴R⁵‑NH‑和CR⁴R⁵‑NH‑C(＝O)‑O‑其中：表示在此处X连接至R¹；和各个R⁴和R⁵独立地选自氢、C₁‑C₄烷基、CF₃和(C₁‑C₃烷基)‑CF₃。