吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物以及使用方法

摘要

本发明提供式I的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中X为噻唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，其可用于抑制Pim激酶，并用于治疗由Pim激酶介导的疾病如癌症。还公开了使用式I化合物用于体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中这些疾病或相关病理病症的方法。

主权项

选自式I的化合物：及其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或可药用盐，其中：R¹选自H、C₁‑C₁₂烷基、C₂‑C₁₂烯基、C₂‑C₁₂炔基、C₆‑C₂₀芳基、C₃‑C₁₂碳环基、C₂‑C₂₀杂环基、C₁‑C₂₀杂芳基和‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)；R²选自以下结构：其中波浪线表示连接位点且虚线表示任选的双键；R³选自H、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH₂NH₂、‑CH₂NHCH₃、‑CH₂CH₂NH₂、‑CH₂CHCH₂NH₂、‑CH₂CH(CH₃)NH₂、‑CH₂OH、‑CH₂CH₂OH、‑C(CH₃)₂OH、‑CH(OH)CH(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CH₂OH、‑CH₂CH₂SO₂CH₃、‑CN、‑CF₃、‑CO₂H、‑COCH₃、‑CO₂CH₃、‑CO₂C(CH₃)₃、‑COCH(OH)CH₃、‑COCH₂NH₂、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑CON(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CONH₂、‑S(O)₂N(CH₃)₂、‑SCH₃、‑CH₂OCH₃、‑S(O)₂CH₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；R⁴独立地选自F、Cl、Br、I、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑C(CH₃)₃、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH＝CH₂、‑CH＝C(CH₃)₂、＝CH₂、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CH₂OH、‑CH₂OCH₃、‑CH₂NH₂、‑CH₂NHCH₃、‑CH₂CH₂NH₂、‑CH₂CHCH₂NH₂、‑CH₂CH(CH₃)NH₂、‑CH₂OH、‑CH₂CH₂OH、‑C(CH₃)₂OH、‑CH(OH)CH(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CH₂OH、‑CH₂CH₂SO₂CH₃、‑CN、‑CO₂H、‑COCH₃、‑COCH₂NH₂、‑CO₂CH₃、‑CO₂C(CH₃)₃、‑COCH(OH)CH₃、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑CON(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CONH₂、‑NO₂、‑NH₂、‑NHCH₃、‑N(CH₃)₂、‑NHCH₂CHF₂、‑NHCH₂CF₃、‑NHCH₂CH₂OH、‑NHCOCH₃、‑N(CH₃)COCH₃、‑NHC(O)OCH₂CH₃、‑NHC(O)OCH₂Cl₃、‑NHC(O)OC₆H₅、‑NHS(O)₂CH₃、‑N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂、‑N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃、＝O、‑OH、‑OCH₃、‑OCHF₂、‑OCH₂F、‑OCH₂CH₃、‑OCH(CH₃)₂、‑OCH₂CH(CH₃)₂、‑OC(CH₃)₃、‑S(O)₂N(CH₃)₂、‑SCH₃、‑CH₂OCH₃、‑S(O)₂CH₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷‑3‑基甲基氨基、(3‑甲基氧杂环丁烷‑3‑基)甲基氨基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶‑4‑基)乙基)、吡喃基、(哌啶‑4‑基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；或其中两个偕位R⁴基团形成选自以下的螺环：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，其中所述螺环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：‑F、‑OH、＝O、‑CH₃、‑NH₂、‑CH₂F、‑CH₂OH、‑CH₂OCH₃、‑CH₂NH₂和‑CF₃；或其中两个邻位R⁴基团或者R⁴基团与R³基团形成五元或六元杂环基稠合环，其中所述杂环基稠合环任选被一个或多个选自以下的基团取代：‑F、‑OH、＝O、‑CH₃、‑NH₂、‑CH₂F、‑CH₂OH、‑CH₂OCH₃、‑CH₂NH₂和‑CF₃；n为0、1、2或3；X选自以下结构：其中所述波浪线表示连接位点；R⁵选自H、Cl、Br、C₁‑C₁₂烷基、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₂‑C₈亚烯基)‑(C₃‑C₁₂碳环基)、‑(C₂‑C₈亚烯基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、C₆‑C₂₀芳基、‑(C₆‑C₂₀亚芳基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、‑(C₆‑C₂₀亚芳基)‑(C₁‑C₁₂亚烷基)‑(C₂‑C₂₀杂环基)、C₃‑C₁₂碳环基、C₂‑C₂₀杂环基和C₁‑C₂₀杂芳基；其中的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团所取代：F、Cl、Br、I、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH₂NH₂、‑CH₂CH₂NH₂、‑CH₂CHCH₂NH₂、‑CH₂CH(CH₃)NH₂、‑CH₂OH、‑CH₂CH₂OH、‑C(CH₃)₂OH、‑CH(OH)CH(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CH₂OH、‑CH₂CH₂SO₂CH₃、‑CN、‑CF₃、‑CO₂H、‑COCH₃、‑CO₂CH₃、‑CO₂C(CH₃)₃、‑COCH(OH)CH₃、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑CON(CH₃)₂、‑C(CH₃)₂CONH₂、‑NO₂、‑NH₂、‑NHCH₃、‑N(CH₃)₂、‑NHCOCH₃、‑N(CH₃)COCH₃、‑NHS(O)₂CH₃、‑N(CH₃)C(CH₃)₂CONH₂、‑N(CH₃)CH₂CH₂S(O)₂CH₃、＝O、‑OH、‑OCH₃、‑S(O)₂N(CH₃)₂、‑SCH₃、‑CH₂OCH₃、‑S(O)₂CH₃、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌啶‑4‑基)乙基)、吡喃基、(哌啶‑4‑基甲基)、吗啉代甲基和吗啉代；和R⁶独立地为H或‑NH₂。