抗体工程改造方法

摘要

本发明提供了一种鉴定抗体位置的方法，所述位置可以进行修饰而不会明显减弱抗体的结合活性。在许多实施方案中，该方法包括在亲本抗体中通过比较它的氨基酸序列与多种相关抗体的氨基酸序列来鉴定可取代位置，所述相关抗体每一种都与亲本抗体结合相同的抗原。可以将可取代位置上的氨基酸取代为不同的氨基酸，而不会显著影响抗体的活性。在人源化方法中，或在其它抗体工程改造方法中，本发明的方法可以用于改变CDR的氨基酸序列，而不会显著减弱抗体的亲和力。本发明可以用在许多治疗、诊断和研究应用中。

主权项

一种设计抗体的方法，其包括：通过下述在亲本抗体内鉴定变异耐受位置：(i)将其氨基酸序列与多种相关抗体的氨基酸序列进行比较，其中所述相关抗体特异性地与所述亲本抗体结合相同的抗原，并且其中所述相关抗体和所述亲本抗体获自使用所述抗原免疫的单一非人动物的细胞；和(ii)将个体抗体之间在该位置上的氨基酸发生改变的位置鉴定为变异耐受位置；其中所述方法还包括取代存在于所述变异耐受位置上的氨基酸以产生抗体，其中，相关抗体组中抗体的VH区具有至少90％同一(例如，至少95％或至少98％或至少99％同一)的氨基酸序列，相关抗体组中抗体的VL区具有至少90％同一(例如，至少95％或至少98％或至少99％同一)的氨基酸序列，且任何相关的两种抗体所具有的L3CDR在长度上相同，且除了0、1或2个氨基酸改变外在序列上相同，任何相关的两种抗体所具有的H3CDR在长度上相同，且除了0、1或2个氨基酸改变外在序列上相同。