2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法

摘要

本发明公开了2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法，涉及医药中间体技术领域。该2-溴-6-氟苯甲酸的合成制备方法，以邻氟苯腈为初始原料，经过硝化、硝基还原、溴代、重氮脱氨基及水解四步反应合成2-溴-6-氟苯甲酸。本过程得到的2-溴-6-氟苯甲酸为黄色粉末状物质，纯度98.8%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到16.9%。

主权项

2‑溴‑6‑氟苯甲酸的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：（1）硝化反应：向反应容器中加入邻氟苯腈、浓硫酸；浓硫酸与邻氟苯腈的物质的量的比值为11.3:1，反应的温度范围为‑2～2 ℃，搅拌下缓慢加入硝化试剂，反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状2‑氟‑5‑硝基苯腈；其中硝化试剂为硝酸钾，所用的硝化试剂与邻氟苯腈的物质的量的比值范围为1.0:1～1.05:1；（2）硝基还原反应：向反应容器中加6倍硝基物质量的水，加入还原剂，还原剂为铁粉和氯化铵的混合物，温度控制在85～100 ℃，温度到达90～95 ℃后，开始缓慢加入2‑氟‑5‑硝基苯腈；反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，旋蒸得到黄色固体2‑氟‑5‑氨基苯腈；其中还原剂与2‑氟‑5‑硝基苯腈的物质的量的比值范围3.0～4.0:1；（3）溴代反应：向反应容器中加入溶剂，溶剂为乙醇，乙醇体积与2‑氟‑5‑氨基苯腈的物质的量的比值范围为1200～1400:1 mL/mol，控制温度范围为0～5 ℃；搅拌下缓慢加入溴代试剂，其中所述的溴代试剂为N‑溴代丁二酰亚胺，其中溴代试剂与2‑氟‑5‑氨基苯腈的物质的量的比值范围为1.05:1～1.1:1；反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，水洗数次，抽滤、干燥，得到紫色粉末状固体2‑溴‑3‑氨基‑6‑氟苯腈； （4）重氮化脱氨基及水解反应：向反应容器中加入2倍浓硫酸体积的水和浓硫酸，加入2‑溴‑3‑氨基‑6‑氟苯腈，温度控制在‑5～5 ℃，温度到达0～5 ℃后，搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液，其中所用浓硫酸、亚硝酸钠与2‑溴‑3‑氨基‑6‑氟苯腈的物质的量的比值范围为4.7:1.2:1.0，生成重氮盐后加入硫酸铜，硫酸铜的量是2‑溴‑3‑氨基‑6‑氟苯腈质量的5%，加热升温，控制在40～65 ℃，温度到达50～60 ℃后，缓慢滴加次磷酸钠溶液，次磷酸钠与重氮盐的物质的量的比值范围为1.1:1，反应结束后，将产品倒入大量水中，用有机溶剂萃取，水洗多次后，分液，旋蒸，最后再用石油醚萃取后旋蒸得到黄色粉末状2‑溴‑6‑氟苯甲酸。