作为因子XIA抑制剂的经取代的四氢异喹啉化合物

摘要

本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、可药用盐，其中所有变量如本文中所定义。所述化合物为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂，其可用作药物。

主权项

一种式(I)化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐，其中：环A为C_3‑6碳环；环B为含有碳原子及0至3个选自N、NR⁶、O及S(O)_p的其它杂原子的4至7元杂环；任选地，环B与含有碳原子及1至3个选自NR⁶、O及S(O)_p的杂原子的4至7元杂环形成稠合环或螺环；环B，包括所述稠合环或螺环，被1至3个R⁵取代；L选自：‑CHR¹⁰CHR¹⁰‑、‑CR¹⁰＝CR¹⁰‑、‑C≡C‑、‑CHR¹⁰NH‑、‑NHCHR¹⁰‑、‑SCH₂‑、‑CH₂S‑、‑SO₂CH₂‑、‑CH₂SO₂‑、‑NHCH₂‑及‑CH₂NH‑；R¹在每次出现时选自：H、卤素、C_1‑6烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷硫基、OH、SH、CHF₂、CF₃、OCF₃、CN、NH₂、COC_1‑4烷基、CO₂(C_1‑4烷基)、‑CH₂CO₂H、‑CH₂CO₂(C_1‑4烷基)、‑CH₂NH₂、‑CONH₂、‑CONH(C_1‑4烷基)、‑NHCO(C_1‑4烷基)、‑NHCO₂(C_1‑4烷基)、‑NHSO₂(C_1‑4烷基)、‑SO₂NH₂和‑C(＝NH)NH₂；R²选自：H、卤素、CN、OH、C_1‑6烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6卤代烷氧基、CO(C_1‑4烷基)、CONH₂、CO₂H、CH₂NH₂和包含碳原子及1至4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子的5‑至7‑元杂环，其中所述杂环被0至2个R^2a取代；R^2a在每次出现时选自：H、卤素、C_1‑4烷基、‑CH₂OH、C_1‑4烷氧基、OH、CF₃、OCF₃、CN、NH₂、CO₂H、CO₂(C_1‑4烷基)、CO(C_1‑4烷基)、‑CONH₂、‑CH₂OH、‑CH₂OC_1‑4烷基、‑CH₂NH₂‑、CONH(C_1‑4烷基)、‑CON(C_1‑4烷基)₂、‑SO₂(C_1‑4烷基)、‑SO₂NH₂、‑SO₂NH(C_1‑4烷基)和‑SO₂N(C_1‑4烷基)₂；R³选自：经1至3个R^3a取代的C_1‑6烷基、经0至3个R^3a取代的‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环或含有碳原子及1至4个选自N、NR⁷、O及S(O)_p的杂原子的‑(CH₂)_n‑5至10元杂环；其中所述杂环经0至3个R^3a取代；R^3a在每次出现时选自：＝O、卤素、C_1‑4烷基、OH、C_1‑4烷氧基、CN、NH₂、CO₂H、CO₂(C_1‑4烷基)、CONH₂、CONH(C_1‑6烷基)、CON(C_1‑4烷基)₂、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑CONHCO₂C_1‑4烷基、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑NHCO(C_1‑4烷基)、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑CONH₂、‑NHCOC_1‑4烷基、‑NHCO₂(C_1‑4烷基)、‑C_1‑4亚烷基‑NHCO₂C_1‑4烷基、R^f、CONHR^f和‑CO₂R^f；R⁴在每次出现时选自：H、卤素和C_1‑4烷基；R⁵在每次出现时选自：H、＝O、卤素、C_1‑4烷基、OH、CN、NH₂、‑N(C_1‑4烷基)₂、NO₂、C_1‑4烷氧基、‑OCO(C_1‑4烷基)、‑O‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑O‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CO₂H、‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑CONH₂、‑(CH₂)₂CONH₂、‑CONR⁹(C_1‑4烷基)、‑CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑CON(C_1‑4烷基)₂、‑CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CON(C_1‑4烷基)‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑NR⁹COC_1‑4烷基、‑NR⁹CO₂C_1‑4烷基、‑NR⁹CONH(C_1‑4烷基)、‑NR⁹CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑CO₂C_1‑4烷基、‑NR⁹‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、R⁸、‑OR⁸、‑O‑C_1‑4亚烷基‑R⁸、‑COR⁸、‑CO₂R⁸、‑CONR⁹R⁸、‑NR⁹COR⁸、‑NR⁹CO₂R⁸和‑NR⁹CONR⁹R⁸；R⁶选自：H、C_1‑4烷基、‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑CO(C_1‑4烷基)、‑CONH₂、‑CO‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑(CH₂)₂N(C_1‑4烷基)₂、‑CONR⁹(C_1‑4烷基)、‑CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CONR⁹‑C_1‑4亚烷基‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑CON(C_1‑4烷基)₂、R⁸、‑COR⁸、‑CO₂R⁸和‑CONR⁹R⁸；R⁷在每次出现时选自：H、C_1‑4烷基、COC_1‑4烷基、CO₂(C_1‑4烷基)、CO₂Bn、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑CO₂C_1‑4烷基、苯基、苄基和‑CO₂‑C_1‑4亚烷基‑芳基；R⁸在每次出现时选自：经0至3个R^e取代的‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环及含有碳原子及1至4个选自N、NR^d、O及S(O)_p的杂原子的‑(CH₂)_n‑5至10元杂环；其中所述碳环及杂环任选地经＝O取代；R⁹在每次出现时选自：H及C_1‑4烷基；R¹⁰在每次出现时选自：H、卤素、OH及C_1‑4烷基；R^c在每次出现时独立选自：H、C_1‑4烷基、COC_1‑4烷基、CO₂C_1‑4烷基及CO₂Bn；R^d在每次出现时独立选自：H、C_1‑4烷基、CO(C_1‑4烷基)、COCF₃、CO₂(C_1‑4烷基)、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑CO₂C_1‑4烷基、CO₂Bn、R^f和CONHR^f；R^e在每次出现时独立选自：＝O、卤素、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、OCF₃、NH₂、NO₂、N(C_1‑4烷基)₂、CO(C_1‑4烷基)、CO(C_1‑4卤代烷基)、CO₂(C_1‑4烷基)、CONH₂、‑CONH(C_1‑4烷基)、‑CONHPh、‑CON(C_1‑4烷基)₂、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑O(C_1‑4烷基)、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑N(C_1‑4烷基)₂、‑CONH‑C_1‑4亚烷基‑CO₂(C_1‑4烷基)、‑NHCO₂(C_1‑4烷基)、R^f、COR^f、CO₂R^f及CONHR^f；R^f在每次出现时独立选自：‑(CH₂)_n‑C_3‑6环烷基、‑(CH₂)_n‑苯基及含有碳原子及1至4个选自N、NR^c、O及S(O)_p的杂原子的‑(CH₂)_n‑5至6元杂环；其中每个环部分经0至2个R^g取代；R^g在每次出现时独立选自：＝O、卤素、C_1‑4烷基、OH、C_1‑4烷氧基及NHCO(C_1‑4烷基)；n在每次出现时选自0、1、2、3及4；且p在每次出现时选自0、1及2。