作为α7正向变构调节剂的吗啉代噻唑

摘要

本发明涉及吗啉代噻唑衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法、含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。本发明特别涉及烟碱乙酰胆碱受体的正向变构调节剂，这样的正向变构调节剂具有提高烟碱受体激动剂的效力的能力。

主权项

一种式(I)化合物(I)，其中R¹为C_1‑6烷基、被1、2或3个卤素取代基取代的C_1‑6烷基、被1个氰基取代的C_1‑6烷基、被1个杂芳基取代的C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的C_3‑6环烷基、被1个羟基取代的C_3‑6环烷基、(C_3‑6环烷基)C_1‑6烷基、(C_1‑6烷基氧基)C_1‑6烷基、(卤代C_1‑4烷基氧基)C_1‑6烷基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、吡咯烷基、被1个C_1‑4烷基取代的吡咯烷基，  或被1、2或3个选自甲基与氧代的取代基取代的四氢呋喃基；芳基为2,2‑二氟‑1,3‑苯并间二氧杂环戊烯基；苯基；或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C_1‑6烷基、C_1‑4烷基氧基与氨基磺酰基；杂芳基选自呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、1,2,3‑噻二唑基、噻唑基或苯并异噁唑基，各自未被取代或被1、2个或在可能时被3个选自下列的取代基取代：甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基或三氟甲基；R²与R³独立为H、C_1‑4烷基或三氟甲基；或R²与R³结合在一起，形成1,2‑乙烷二基或1,3‑丙烷二基；Ar为R⁴与R⁵独立为H、C_1‑4烷基、三氟甲基、C_3‑6环烷基或C_1‑4烷基氧基；或其酸加成盐。2. 依据权利要求1的化合物，其中 R¹为C_1‑6烷基、被3个氟取代基取代的C_1‑4烷基、被1个氰基取代的甲基、被3,5‑二甲基‑4‑异噁唑基取代的甲基、被3‑甲基‑5‑异噁唑基取代的甲基、C_3‑6环烷基、被1、2、3或4个甲基取代的环丙基、被1个羟基取代的环丙基、(C_3‑6环烷基)C_1‑2烷基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、(2,2,2‑三氟乙氧基)甲基、四氢呋喃基、芳基、杂芳基、被1个甲基取代的吡咯烷基或被3个选自甲基与氧代的取代基取代的四氢呋喃基；芳基为2,2‑二氟‑1,3‑苯并间二氧杂环戊烯‑5‑基；2,2‑二氟‑1,3‑苯并间二氧杂环戊烯‑4‑基；苯基；或被1、2或3个选自下列的取代基取代的苯基：氟代、氯代、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基与氨基磺酰基。3. 依据权利要求1的化合物，其中 R²为氢或甲基。4. 依据权利要求1的化合物，其中 R³为甲基。5. 依据权利要求1的化合物，其中 R⁴为H、甲基、三氟甲基、环丙基或甲氧基。6. 依据权利要求1的化合物，其中 R⁵为氢或甲基。7. 依据权利要求1的化合物，其中 R¹为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔‑丁基、环丙基、1‑甲基环丙基、2,2,3,3‑四甲基丙基、环丁基、环戊基、(环丙基)乙基、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基；3‑甲基‑异噁唑‑5‑基、3‑甲基‑异噁唑‑4‑基、5‑甲基‑异噁唑‑3‑基、2‑甲基‑5‑三氟甲基‑噁唑‑4‑基、2‑甲基‑噁唑‑4‑基。8. 依据权利要求1的化合物，其中R²与R³为甲基且具有顺式构型。9. 依据权利要求1的化合物，其中R⁵为甲基。  10. 依据权利要求1的化合物，其中所述化合物为N‑[[2‑[(2R,6S)‑2,6‑二甲基‑4‑吗啉基]‑5‑(2,6‑二甲基‑4‑吡啶基)‑4‑噻唑基]甲基]‑环丙烷乙酰胺(化合物1)；N‑[[2‑[(2R,6S)‑2,6‑二甲基‑4‑吗啉基]‑5‑(2,6‑二甲基‑4‑吡啶基)‑4‑噻唑基]甲基]‑3‑甲基‑4‑异噁唑甲酰胺(化合物18)；N‑[[2‑[(2R,6S)‑2,6‑二甲基‑4‑吗啉基]‑5‑(2,6‑二甲基‑4‑吡啶基)‑4‑噻唑基]甲基]‑3‑甲基‑5‑异噁唑甲酰胺(化合物4)；与N‑[[2‑[(2R,6S)‑2,6‑二甲基‑4‑吗啉基]‑5‑(2,6‑二甲基‑4‑吡啶基)‑4‑噻唑基]甲基]‑乙酰胺(化合物60)。11. 一种药用组合物，其包含依据权利要求1至10中任一项所定义的化合物作为活性成分。12. 一种产品，其包含 (a) 依据权利要求1所定义的式(I)化合物，与(b) α7烟碱受体激动剂，其选自：1,4‑二氮杂双环[3.2.2]壬烷‑4‑羧酸4‑溴苯基酯，单盐酸盐；(‑)‑螺[1‑氮杂双环[2.2.2]辛烷‑3,5’‑噁唑烷]‑2’‑酮； (+)‑N‑(1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑3‑基)苯并[b]呋喃‑2‑甲酰胺；3‑[(2,4‑二甲氧基)亚苄基]‑假木贼碱二盐酸盐； N‑[(3R)‑1‑氮杂双环[2.2.2]辛‑3‑基]‑4‑氯苯甲酰胺盐酸盐；烟碱；伐尼克兰；托烷司琼，作为供同时、分开或依序用于预防或治疗精神病变、智力受损病变或炎性疾病的组合制剂。13. 依据权利要求1至10中任一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、注意力缺陷多动症、焦虑症、精神分裂症、躁狂症、躁郁症、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、脑创伤、时差综合征、尼古丁成瘾、疼痛；内毒素血症、内毒素性休克、类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、银屑病、荨麻疹、炎性肠病、炎性胆病、克罗恩氏病、心脏衰竭或同种异体移植排斥；精神分裂症中的认知损害、阿尔茨海默氏病中的认知损害、轻度认知损害、帕金森氏病、注意力不集中多动症、溃疡性结肠炎、胰腺炎、关节炎、脓毒症、术后肠梗阻和急性肺损伤。14. 一种制备依据权利要求11所定义的药用组合物的方法，其包括均匀混合药学上可接受的载体与治疗有效量的依据权利要求1至10中任一项所定义的化合物的步骤。