用作突变IDH抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中R¹-R⁶如本文中定义。本发明还涉及含有式(I)化合物的组合物和该化合物在抑制具有新变体活性的突变IDH蛋白质中的用途。本发明还涉及式(I)化合物在治疗与这类突变IDH蛋白质相关的疾病或障碍、包括但不限于细胞增殖性障碍如癌症中的用途。

主权项

式(I)化合物其中：R¹和R²各自独立地是氢、氘、卤素、羟基、NH₂、芳基、杂芳基或任选被取代的C_1‑4烷基，其中所述C_1‑4烷基任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基和NH₂；R^3a是氢、氘、C_1‑6烷基、苯基或苄基，且R^3b是氢、氘或C_1‑6烷基；或者R^3a和R^3b连接在一起形成任选被取代的3‑7元环烷基环或任选被取代的4‑7元杂环，其中所述环烷基环和杂环各自任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、NH₂和C_1‑3烷基；R^4a是氢、C_1‑6烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的苄基、任选被取代的杂芳基或二苯基甲基，其中所述苯基、苄基和杂芳基环任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1‑4烷氧基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3卤代烷氧基、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、苯基、5‑6元杂芳基、5‑6元杂环、苯氧基、‑COOR^b、‑SO₂R^b、‑NHC(O)R^b和‑NR^bR^b，且R^4b是氢、氘或C_1‑3烷基；或者R^4a和R^4b连接在一起形成任选被取代的3‑7元环烷基环或任选被取代的4‑7元杂环，其中所述环烷基环和杂环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、NH₂和C_1‑3烷基，条件是，R^3a和R^3b以及R^4a和R^4b中仅有一者连接在一起形成环；R^5a是氢或氘；R^5b是氢、氘、甲基、乙基、CD₃、CF₃、CH₂F或CHF₂，且R⁶是任选被取代的C_1‑6烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环或任选被取代的C_3‑10环烷基，其中所述C_1‑6烷基任选被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C_1‑3烷氧基和‑OR^a，其中所述芳基、杂芳基、杂环和C_3‑10环烷基任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：卤素；羟基；氰基；硝基；C_1‑4烷氧基；C_1‑3卤代烷基；C_1‑3卤代烷氧基；C_1‑6烷基；任选被一至三个取代基取代的C_3‑6环烷基，所述取代基各自独立地选自羟基、氰基、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基和C_1‑3卤代烷基；任选被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3卤代烷氧基、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、5‑6元杂芳基、5‑6元杂环、苯氧基、‑COOR^b、‑SO₂R^b、‑NHC(O)R^b和‑NR^bR^b；任选被一至三个取代基取代的5‑6元杂芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、C_1‑3烷基、C_1‑3烷氧基；任选被一至三个取代基取代的5‑6元杂环，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、NH₂和C_1‑3烷基；‑CH₂R^a；‑OR^a；‑C(O)R^a；‑NR^aR^b；‑COOR^a；‑SO₂R^a；‑SO₂R^b；NHC(O)R^a；‑NHC(O)R^b；‑C(O)NR^aR^b；‑C(O)NHR^b；和‑SO₂NR^bR^b；或者R^5b和R⁶连接在一起形成任选被取代的C_3‑7环烷基或任选被取代的式(a)基团：其中n是1、2或3，且所述C_3‑7环烷基和式(a)基团任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3卤代烷氧基、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、5‑6元杂芳基、5‑6元杂环、苄氧基、‑COOR^b、‑SO₂R^b、‑NHC(O)R^b和‑NR^bR^b；R^a各自独立地是任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环或任选被取代的C_3‑7环烷基，其中所述苯基和杂芳基任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3卤代烷氧基和C_1‑3烷基，其中所述杂环任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3卤代烷氧基、C_1‑4烷基、C_3‑5环烷基、‑C(O)R^b和‑NR^bR^b；且其中所述C_3‑7环烷基任选被一至三个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氧代基、C_1‑3烷氧基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3卤代烷氧基和C_1‑3烷基；且R^b各自独立地是氢或C_1‑6烷基；或其可药用盐。