用于治疗囊性纤维化的杂环化合物

摘要

本发明提供了式I的吡啶-噁二唑/噻二唑衍生物，其中A是N或CR^4a，所述衍生物用于恢复或增强突变型和/或野生型CFTR的功能以治疗囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、阿片样物质诱导的)。还包括包含这类衍生物的药物组合物。X是

主权项

式I化合物或其可药用盐，其中：A是N或CR^4a；X是R¹是选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基；C₂‑C₈烯基；C₂‑C₈炔基；C₃‑C₁₀环烷基；C₅‑C₁₀环烯基；‑C₁‑C₄烷基‑C₃‑C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷氧基；卤素；SO₂NR⁸R⁹；SO₂R¹⁰；任选被一个或多个卤素原子取代的S‑C₁‑C₈烷基；S‑C₆‑C₁₄芳基；‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基；和‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基；其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；CN；NR¹¹R¹²；CONR¹³R¹⁴；NR¹³SO₂R¹⁵；NR¹³C(O)R¹⁵和CO₂R¹⁵，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代；R²是C₁‑C₄卤代烷基；R³是H或任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基；R⁴是H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基；C₂‑C₈烯基；C₂‑C₈炔基；C₃‑C₁₀环烷基；C₅‑C₁₀环烯基；‑C₁‑C₄烷基‑C₃‑C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷氧基；C₁‑C₄烷氧基C₁‑C₄烷基；C₁‑C₈羟基烷基；OH；CN；氟；‑(CH₂)_m‑NR¹⁷R¹⁸；‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基；‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；或‑(C₀‑C₄烷基)‑CO₂R¹⁵，其中所述环烷基、环烯基、‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基和‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代；R^4a是选自H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₄烷基；C₂‑C₈烯基；‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基；‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基；C₁‑C₈羟基烷基；卤素；‑(CH₂)_m‑NR¹⁷R¹⁸；‑(C₀‑C₄烷基)‑CO₂R¹⁵和‑(C₀‑C₄烷基)‑C(O)NR¹⁷R¹⁸；其中所述‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基和‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代；R⁵是任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基；C₂‑C₈烯基；C₂‑C₈炔基；C₃‑C₁₀环烷基；C₅‑C₁₀环烯基；‑C₁‑C₄烷基‑C₃‑C₈环烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷氧基；氟；‑(CH₂)_m‑NR¹⁷R¹⁸；‑(CH₂)_m‑OR⁴；‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基；‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；或‑(C₀‑C₄烷基)‑CO₂R¹⁵，其中所述环烷基、环烯基、‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基和‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或R³和R⁴一起形成氧代基团(C＝O)；或R³和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3‑8元环烷基；或R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成5‑8元环烷基或5‑8元包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的杂环基，其中所述环系任选地被一个或多个Z取代基取代；m是0、1、2或3；R⁸、R¹¹、R¹³和R¹⁷各自独立地是H、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基、C₃‑C₁₀环烷基或‑(C₁‑C₄烷基)‑C₃‑C₈环烷基；R⁹、R¹⁰、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁸各自独立地是H；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₈烷基；C₂‑C₈烯基；C₂‑C₈炔基；C₃‑C₁₀环烷基；C₅‑C₁₀环烯基；‑C₁‑C₄烷基‑C₃‑C₈环烷基；‑(C₀‑C₄烷基)‑C₆‑C₁₄芳基；或‑(C₀‑C₄烷基)‑3至14元杂环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、环烯基、芳基和杂环基基团各自任选地被一个或多个Z取代基取代；或者R⁸和R⁹、R¹¹和R¹²、R¹³和R¹⁴以及R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原子一起形成4‑14元任选被一个或多个Z取代基取代的杂环基；Z独立地是OH、芳基、O‑芳基、苄基、O‑苄基、任选被一个或多个OH基团或NH₂基团取代的C₁‑C₆烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₆烷基、任选被一个或多个OH基团或C₁‑C₄烷氧基取代的C₁‑C₆烷氧基、NR³⁰(SO₂)R³²、(SO₂)NR³¹R³²、(SO₂)R³²、NR³⁰C(O)R³²、C(O)NR³¹R³²、NR³⁰C(O)NR³¹R³²、NR³⁰C(O)OR¹⁹、NR³¹R³²、C(O)OR³¹、C(O)R³¹、SR³¹、OR³¹、氧代、CN、NO₂、卤素或3至14元杂环基，其中所述杂环基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；R³⁰是H或C₁‑C₆烷基；R³¹和R³²各自独立地是H；C₁‑C₈烷基；C₃‑C₈环烷基；C₁‑C₄烷氧基‑C₁‑C₄烷基；(C₀‑C₄烷基)‑芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和卤素；(C₀‑C₄烷基)‑3‑至14‑元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氧代、C₁‑C₆烷基和C(O)C₁‑C₆烷基；(C₀‑C₄烷基)‑O‑芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基和卤素；和(C₀‑C₄烷基)‑O‑3‑至14‑元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C₁‑C₆烷基或C(O)C₁‑C₆烷基；其中所述烷基基团任选地被一个或多个以下基团取代：卤素原子、C₁‑C₄烷氧基、C(O)NH₂、C(O)NHC₁‑C₆烷基或C(O)N(C₁‑C₆烷基)₂；或者R³¹和R³²与它们所连接的氮原子一起形成5‑至10‑元杂环基，所述杂环基包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子，该杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；5‑至10‑元杂环基，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；S(O)₂‑芳基；S(O)₂‑C₁‑C₆烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C₁‑C₆烷基；任选被一个或多个OH基团或C₁‑C₄烷氧基取代的C₁‑C₆烷氧基；和C(O)OC₁‑C₆烷基，其中所述芳基和杂环基取代基自身任选地被C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基或C₁‑C₆烷氧基取代。