适用作E1活化酶抑制剂的杂芳基化合物

摘要

本发明涉及抑制E1活化酶的化合物、包含所述化合物的医药组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物适用于治疗病症，尤其是细胞增殖病症(包括癌症)、炎症性和神经退化性病症以及与感染和恶病质相关的炎症。

主权项

一种式(I)化合物：或其医药学上可接受的盐，其中：环A为任选地与5元或6元芳基、杂芳基、环脂肪族环或杂环状环稠合的6元含氮杂芳基环，其中任一或两个环经任选取代且一个环氮原子经任选氧化；W为‑CH₂‑、‑CHF‑、‑CF₂‑、‑CH(R¹)‑、‑CF(R¹)‑、‑NH‑、‑N(R¹)‑、‑O‑、‑S‑或‑NHC(O)‑；R¹为C_1‑4脂肪族基团或C_1‑4氟脂肪族基团；或R¹为与环A上的环位置连接形成5元、6元或7元稠环的C_2‑4亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地经C_1‑4脂肪族基团、C_1‑4氟脂肪族基团、=O、‑CN或‑C(O)N(R⁴)₂取代；X为‑CH₂‑、‑CHF‑、‑CF₂‑、‑NH‑或‑O‑；Y为‑O‑、‑S‑或‑C(R^m)(Rⁿ)‑；R^a选自由以下组成的群组：氢、氟、‑CN、‑N₃、‑OR⁵、‑N(R⁴)₂、‑NR⁴CO₂R⁶、‑NR⁴C(O)R⁵、‑C(O)N(R⁴)₂、‑C(O)R⁵、‑OC(O)N(R⁴)₂、‑OC(O)R⁵、‑OCO₂R⁶、或任选地经一或两个取代基取代的C_1‑4脂肪族基团或C_1‑4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由‑OR^5x、‑N(R^4x)(R^4y)、‑CO₂R^5x或‑C(O)N(R^4x)(R^4y)组成的群组；或R^a与R^c一起形成键；R^b选自由氢、氟、C_1‑4脂肪族基团和C_1‑4氟脂肪族基团组成的群组；R^c选自由以下组成的群组：氢、氟、‑CN、‑N₃、‑OR⁵、‑N(R⁴)₂、‑NR⁴CO₂R⁶、‑NR⁴C(O)R⁵、‑C(O)N(R⁴)₂、‑C(O)R⁵、‑OC(O)N(R⁴)₂、‑OC(O)R⁵、‑OCO₂R⁶、或任选地经一或两个取代基取代的C_1‑4脂肪族基团或C_1‑4氟脂肪族基团，其中所述取代基独立选自由‑OR^5x、‑N(R^4x)(R^4y)、‑CO₂R^5x或‑C(O)N(R^4x)(R^4y)组成的群组；或R^a与R^c一起形成键；R^d选自由氢、氟、C_1‑4脂肪族基团和C_1‑4氟脂肪族基团组成的群组；R^e为氢或C_1‑4脂肪族基团；或R^e与一个R^f和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；或R^e与R^m和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C_1‑4脂肪族基团的取代基取代；R^e′为氢或C_1‑4脂肪族基团；或R^e′与R^m和介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C_1‑4脂肪族基团的取代基取代；各R^f独立地为氢、氟、C_1‑4脂肪族基团或C_1‑4氟脂肪族基团；或两个R^f一起形成=O；或两个R^f与其所连接的碳原子一起形成3元至6元碳环状环；或一个R^f与R^e和介于其间的碳原子一起形成3元至6元螺环状环；R^m为氢、氟、‑N(R⁴)₂或经任选取代的C_1‑4脂肪族基团；或R^m与Rⁿ一起形成=O或=C(R⁵)₂；或R^m和R^e与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C_1‑4脂肪族基团的取代基取代；或R^m和R^e′与介于其间的碳原子一起形成稠合环丙烷环，其任选地经一或两个独立选自氟或C_1‑4脂肪族基团的取代基取代；Rⁿ为氢、氟或经任选取代的C_1‑4脂肪族基团；或R^m与Rⁿ一起形成=O或=C(R⁵)₂；各R⁴独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R⁴与所述氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除所述氮原子之外，其另具有0‑2个独立选自N、O和S的环杂原子；R^4x为氢、C_1‑4烷基、C_1‑4氟烷基或C_6‑10芳(C_1‑4)烷基，其芳基部分可经任选取代；R^4y为氢；C_1‑4烷基；C_1‑4氟烷基；C_6‑10芳(C_1‑4)烷基，其芳基部分可经任选取代；或经任选取代的5元或6元芳基、杂芳基或杂环基环；或R^4x和R^4y与其所连接的氮原子一起形成经任选取代的4元至8元杂环基环，除所述氮原子之外，其另具有0‑2个独立选自N、O和S的环杂原子；且各R⁵独立地为氢或经任选取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；各R^5x独立地为氢、C_1‑4烷基、C_1‑4氟烷基或经任选取代的C_6‑10芳基或C_6‑10芳(C_1‑4)烷基；各R⁶独立地为经任选取代的脂肪族基团、芳基或杂芳基；且m为1、2或3。