一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程。本发明不经过复杂的酰基化或者氯化过程；避免了使用价格昂贵、用量大的有机硅试剂作为保护基团，降低了工艺成本。本发明生产工艺流程简短，生产成本低，能够得到高得率的高光学纯度的中间体。

主权项

1.一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程，其特征在于：所述光延反应是以（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮为原料，在偶氮试剂和三元取代膦的存在下于溶剂中0-50℃反应8-24小时得到中间体I；（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯和3-苄基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的摩尔比为1：1-10；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-20；所述三元取代膦选自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)-5-羟基-[1,3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯摩尔量之比为1：1-10；所述溶剂选自1,2-氯乙烷、1,1-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种；所述中间体I的结构式为：所述脱保护基反应是将所述中间体I置于碱的醇溶液中在氩气保护下于室温下搅拌0.5-4小时得到中间体II；所述中间体II的结构式为：所述形成三氮唑的反应是向溶剂中加入中间体II、1,2,4-三氮唑和三氯氧磷，在有机碱的存在下于0-60℃反应14-24小时得到三氮唑类化合物即为中间体III；中间体II和1,2,4-三氮唑的摩尔比为1：1-10，中间体II和三氯氧磷的摩尔比为1：0.5-5，三氯氧磷和有机碱的摩尔比为1：1-10；所述溶剂选自无水乙腈、丙腈、N,N′-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有机碱选自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺；所述中间体III的结构式为：所述氨化反应是将0.1mol的中间体III溶解于溶剂中，再加入质量浓度为25-30%的氨水溶液20-50ml，于0-80℃反应14-25小时得到目标产物化合物I，为拉米夫定的中间体；所述溶剂选自1,4-二氧六环、N,N′-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：0.5-4；所述目标产物化合物I的结构式为：