发明名称 作为激酶抑制剂的氨基喹唑啉
摘要 本发明公开具有下式(式(I))的化合物,其中R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>和Z在本说明书中定义;并且涉及其制备与使用方法。<img file="DDA0000491786450000011.GIF" wi="487" he="387" />
申请公布号 CN103874495A 申请公布日期 2014.06.18
申请号 CN201280050811.1 申请日期 2012.08.17
申请人 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 发明人 M.J.伯利;L.N.卡西拉斯;A.K.查恩利;M.P.德马蒂诺;X.董;P.M.埃达姆;P.A.黑尔;小罗伯特.W.马奎斯;J.M.拉曼朱鲁;J.J.罗马诺;小罗伯特.R.辛豪斯;A.L.沙;G.王
分类号 A61K31/535(2006.01)I 主分类号 A61K31/535(2006.01)I
代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 牟科
主权项 1.式(I)化合物或其盐:<img file="FDA0000491786420000011.GIF" wi="563" he="384" />其中R<sup>1</sup>为H、-SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、-CO(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基;R<sup>2</sup>为-SR<sup>a</sup>、-SOR<sup>a</sup>、-SO<sub>2</sub>R<sup>a</sup>、-SO<sub>2</sub>NH<sub>2</sub>或-SO<sub>2</sub>NR<sup>b</sup>R<sup>c</sup>,其中R<sup>a</sup>为(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基,其中:所述(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基任选被一或二个各自独立地选自氰基、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、-CO<sub>2</sub>H、-CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、-SO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基和(苯基)(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)氨基-的基团取代,其中所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、苯基、(苯基)(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF<sub>3</sub>、羟基、氨基、((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基)氨基-、((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基)((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基)氨基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的基团取代,所述(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF<sub>3</sub>、羟基、氨基、((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基)氨基-、((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基)((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基)氨基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、氧代和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的基团取代,和所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF<sub>3</sub>、羟基、氨基、((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基)氨基-、((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基)((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基)氨基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的基团取代;R<sup>b</sup>为(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基或4-7元杂环烷基,其中:所述(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基任选被一或二个各自独立地选自羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基、-CO<sub>2</sub>H、-CO<sub>2</sub>(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)氨基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基)氨基-、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基的基团取代,其中所述5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的基团取代,所述4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自羟基、氨基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基羰基-、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、氧代和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的基团取代,和R<sup>c</sup>为H、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基或(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基;或R<sup>b</sup>和R<sup>c</sup>与其连接的氮原子一起形成3-7元杂环烷基基团,该3-7元杂环烷基任选含有一或二个各自独立地选自氮和氧的另外的环杂原子,其中所述3-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、羟基、-CO<sub>2</sub>H和-CO(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基的基团取代;R<sup>3</sup>为H、卤素、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烯基-、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、羟基(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烯基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基-、(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烯氧基-、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基-、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基-、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-、羟基(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基-、羟基(C<sub>3</sub>-C<sub>4</sub>)烯基-、氰基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、氰基(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-硫基-(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-磺酰基-(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基-、羧基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基-、羧基-(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烯基-氧基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基羰基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基羰基(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烯基-氧基-、羧基(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烯基-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基羰基(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烯基-、氨基羰基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基-、氨基羰基(C<sub>2</sub>-C<sub>4</sub>)烯基-氧基-、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基-、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷氧基-、4-6元-杂环烷基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基-,或4-6元-杂环烷基-氧基-,其中所述卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基-、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-或卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基-含有2或3个卤原子,其中所述(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基-或(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷氧基-的(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基的基团取代,和其中所述4-6元杂环烷基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基-或4-6元-杂环烷基-氧基-的4-6元杂环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷氧基的基团取代;Z为苯基或芳基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-,其中苯基基团或芳基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-基团的芳基部分被R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>、R<sup>6</sup>和R<sup>7</sup>取代,其中:R<sup>4</sup>为H、卤素、氰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、苯氧基、苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、羟基、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-或氨基羰基,其中所述苯氧基或苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF<sub>3</sub>、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的取代基取代;和R<sup>5</sup>、R<sup>6</sup>和R<sup>7</sup>各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF<sub>3</sub>、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基;或Z为被R<sup>8</sup>、R<sup>9</sup>和R<sup>10</sup>取代的苯基或吡啶基,其中:R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>位于相邻的原子上且与其连接的原子一起形成5-元环,该5-元环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子,该5-元环被R<sup>11</sup>取代;其中R<sup>10</sup>或R<sup>11</sup>中的一个为H、卤素、氰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、苯氧基、苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、羟基、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-或氨基羰基,其中所述苯氧基或苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF<sub>3</sub>、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的取代基取代;和R<sup>10</sup>或R<sup>11</sup>中的另一个为H、羟基、卤素、-CF<sub>3</sub>、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基或(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基;或Z为下式的吡唑基:<img file="FDA0000491786420000031.GIF" wi="325" he="301" />其中:R<sup>12</sup>为H、甲基或羟甲基;R<sup>13</sup>为甲基、三氟甲基或羟甲基;R<sup>14</sup>为H、OH或(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>)烷基;或R<sup>12</sup>和R<sup>13</sup>,与其连接的原子一起形成被R<sup>15</sup>和R<sup>16</sup>取代的6元环,其中所述6元环任选含有1个氮原子;其中R<sup>15</sup>和R<sup>16</sup>各自独立地选自H、卤素、氰基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、卤代(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、苯氧基、苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基、羟基、羟基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基-和氨基羰基,其中所述苯氧基或苯基(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF<sub>3</sub>、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷基和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)烷氧基的取代基取代;条件是,所述化合物不是:5-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}戊酸乙酯,4-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}丁酸乙酯,7-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}庚酸乙酯,N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(三氟甲基)磺酰基]-4-喹唑啉胺,7-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]磺酰基}庚酸乙酯,N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-[(甲基)磺酰基]-4-喹唑啉胺,3-甲氧基-5-[[6-[(甲基硫基)]-4-喹唑啉基]氨基]-苯酚,3-甲氧基-5-[[6-[(甲基亚磺酰基)]-4-喹唑啉基]氨基]-苯酚,N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-6-(甲基硫基)-4-喹唑啉胺,N-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-6-(甲基硫基)-4-喹唑啉胺,6-(甲基硫基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-4-喹唑啉胺,6-(甲基磺酰基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-4-喹唑啉胺,6-(甲基亚磺酰基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-4-喹唑啉胺,6-(甲基硫基)-N-(4-(苯氧基苯基)-4-喹唑啉胺,N-(3-(甲基苯基)-6-(甲基硫基)-4-喹唑啉胺。
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