一种制备抗血小板凝集药物替卡格雷的方法

摘要

本发明涉及一种制备抗血小板凝集药物（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（硫丙基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇（替卡格雷）及其中间体的方法，所述的方法合成路线如下所示，该发明简捷方便、成本低廉、操作安全、污染小，适于大规模工业化生产,其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、X和Y取代基与权利要求1中各相应化合物取代基定义相同。

主权项

1.一种制备式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（丙巯基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇化合物的方法，其特征在于包含以下步骤：1）通过使式IX化合物与式X化合物在碱作用下反应制备式VIII化合物2）使式VIII化合物脱除胺基的保护基团制备式VII化合物3）式VII化合物与式XI化合物在碱作用下反应制备式VI化合物4）式VI化合物经还原制备式V化合物5）通过使式V化合物与碱金属的亚硝酸盐环合反应制备式IV化合物6）通过使式IV化合物与式XII化合物或其盐在碱作用下反应制备式III化合物：7）通过式III化合物在适当的条件下脱除保护基制备式II化合物：8）通过使式II化合物还原得到式I化合物;其中R₁、R₂单独取自氢、C1-8烷基或R₁、R₂和它们相连接的碳原子形成C4-8螺环；R₃选自三苯甲基（Trityl）、苄基（Bn）、4-甲氧基苄基（PMB）、4-甲基苄基、4-硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基（DMB）、苄氧羰基（Cbz）、4-甲氧基苄氧羰基或4-甲基苄氧羰基；R₄和R₅单独取自C1-8烷基或者R₄、R₅和它们相连接的氧原子一起成为一个环，该环R₄、R₅连接部分为-(CH₂)_n-，2 ≤ n ≤7；X和Y分别选自卤素、R₆C(O)O酰氧基或R₇S(O₂)O磺酰氧基，其中R₆取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基， R₇取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。