取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用

摘要

本发明公开了一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，化合物具有如通式I的结构。本发明的化合物对于HDAC有较强的抑制活性，可预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

主权项

1.一种取代嘌呤-9-乙酰氨基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是具有通式Ⅰ结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐，通式Ⅰ中，R₁是氢或―A―R₃；其中，A是CH₂、NH、O、S原子；R₃是氢或任选取代的芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基；基团或者取代基选自羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，C₆-C₁₀芳基，含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基，1-3个上述基团或取代基在任何可及的位置连接以产生稳定的化合物；通式Ⅰ中，R₂是―B―R₄或其中，B代表CH₂、O、S原子；R₄和R₅可以相同或不同，代表氢、C₁-C₁₂烷基、环烷基，或被以下一个或多个羟基、卤素、硝基、氰基、羧基基团取代的C₁-C₁₂烷基、环烷基，没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C₁-C₁₂烷基，C₁-C₁₂烷氧基，C₁-C₁₂烷基，C₃-C₁₂环烷基，芳基，杂芳基；其中，R₄和R₅不同时代表氢或Ar，Ar代表没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，芳基，杂芳基；R₄和R₅可以一起形成5–或6–元环，选择的被羟基、卤素、硝基、氰基取代和/或选择的插入O、―N―R₄、S或插入SO或SO₂基团；上述的芳基、杂芳基为C₅-C₁₅芳基，任选取代的C₅-C₁₅芳基，以及含有5或6个环原子的单杂环芳基，或具有8至15个环原子的双杂环芳基，杂环芳基含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是杂芳环结构的连接点，由此保持稳定的芳环；上述的芳基烷基和杂芳基烷基为C₁-C₃亚烷基连接的芳基和杂芳基；通式Ⅰ中，X是―(CH₂)_1-10―，其中Ar是没有取代或被一个或多个如下基团取代的芳基、杂芳基：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，芳基，杂芳基，芳基C₁-C₃烷基，芳基C₂-C₃烯基，杂芳基C₁-C₃烷基，杂芳基C₂-C₃烯基。