一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法

摘要

本发明提供一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法，以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，经缩合、还原、羟基保护、缩合四步反应制得，该方法反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离，收率80％以上，能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，经GC测定，化学纯度≥99.5％，光学纯度≥99.2％ee。

主权项

1.一种瑞舒伐他汀钙侧链(4R,6S)-6-[乙酰氧甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：（1）由(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯化合物II在二异丙基氮锂存在下与乙酸叔丁酯发生缩合反应，反应完成后，混合物用盐酸调PH至1-4，再用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、减压浓缩制备(S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯化合物III，所用溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷和甲苯中的一种或一种以上的混合物，所用物料的投料比为：化合物II:二异丙基氮锂:乙酸叔丁酯=1mol:3.8～4.2mol:3.8～4.2mol；反应温度为：-80℃～-60℃，反应时间为：2.5～3小时（2）化合物III发生还原反应后，加入丙酮和双氧水反应后，再将混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，减压浓缩溶剂得粗品，粗品用正己烷重结晶得(R,S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯化合物IV，其中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、二乙基甲氧基硼烷、三乙基硼和三丁基硼中的一种或一种以上的混合物，反应溶剂为四氢呋喃、甲醇和乙醚中的一种或一种以上的混合物，反应温度为-80℃～-60℃，反应时间为：3～8小时（3）在催化剂对甲基苯磺酸作用下，用丙酮对化合物IV进行羟基保护制备(4R,6S)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯化合物V，反应物料的投料比为：中间体IV:对甲基苯磺酸:丙酮=1mol:0.01-0.03mol:1000-1500mL，反应温度为30℃～50℃，反应时间为：3.5～5小时（4）化合物V与醋酸盐发生缩合反应，将反应混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸掉溶剂后得淡黄色固体，所得固体用正己烷重结晶得到白色固体I，其中反应的醋酸盐为醋酸钾、醋酸钠和醋酸氨中一种或一种以上的混合物，反应的投料比为：中间体V:醋酸盐=1mol:1.1-1.3mol，反应温度为50℃～120℃，反应时间为：8～13小时