一种泰拉菌素的合成方法

摘要

本发明涉及有机化学、药物化学技术领域，具体公开了一种已知化合物泰拉菌素的合成方法，该合成方法是以阿奇霉素A为原料，经Cbz-Cl得到保护的阿奇霉素A，然后经改进的Pfitznor-Moffat方法氧化，得到Cbz保护的酮，酮通过Wittig-Horner反应，酮基转化为烯基得到保护的烯，保护的烯经氧化得到Cbz保护的环氧化合物，Cbz保护的环氧化合物在Pd/C催化下脱保护得到脱保护的环氧化合物，脱保护的环氧化合物与正丙胺反应开环得到泰拉菌素粗品，粗品泰拉菌素与酸成盐纯化，然后解析得到泰拉菌素，该方法改进了合成路线，在路线中不采用极低温反应，可以有效地工业化生产。

主权项

1.一种泰拉菌素的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：1）保护阿奇霉素A（Ⅱ）的制备向250ml单口瓶中加入5g阿奇霉素A，75ml二氯乙烷，0℃下缓慢滴加2.4ml氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，将溶液浓缩至25ml，HPLC分析含5.25克产品，溶液直接用于下步反应；2）保护酮（Ⅲ）的制备向上步得到的浓缩液中加入1.4ml二甲基亚砜，将混合液用冰盐浴冷却至-10℃，加入2.2克二氯磷酸苯酯，保温反应半小时，加入3.44克三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层每次用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.34克产品，HPLC分析含量在98%以上，MP：205-208℃；3）保护烯（Ⅳ）的制备（A）将上步所得的固体盐溶于20ml二氯乙烷中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至5℃待用；（B）向250ml反应瓶中加入5.3克甲基磷酸二乙酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至5℃，加入7.3克叔丁醇钾，搅拌反应1小时，然后将（A）得到的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml二氯乙烷萃取，萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有4克保护烯（Ⅳ）；4）保护环氧化合物的制备向3）中加入30%的双氧水20ml，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用；HPLC分析，其中含有3.8克保护环氧化合物5）脱保护环氧化合物的制备将4）中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10%的Pd/C，通入氢气至压力为3-5公斤大气压，室温反应直至反应完成，HPLC跟踪反应，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml的水与丙酮体积比3：1的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护环氧化合物的单水化合物3.0克；6）泰拉菌素粗品的制备将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇的溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.8克盐；7）泰拉菌素的制备向上步所得到的固体中加入43ml二氯乙烷、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml二氯甲烷萃取，萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4克固体；或者，合成步骤如下：1）保护阿奇霉素A（Ⅱ）的制备向250ml单口瓶中加入5g阿奇霉素A，75ml二氯甲烷，0℃下缓慢滴加2.4ml氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，将溶液浓缩至25ml，HPLC分析含5.15克产品，溶液直接用于下步反应；2）保护酮（Ⅲ）的制备向上步得到的浓缩液中加入1.4ml二甲基亚砜，将混合液用冰盐浴冷却至-10℃，加入2.2克二氯磷酸苯酯，保温反应半小时，加入3.44克三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.15克产品，HPLC分析含量在98.5%以上，MP：206-208℃；3）保护烯（Ⅳ）的制备（A）将上步所得的固体盐溶于20ml二氯甲烷中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至0℃待用；（B）向250ml反应瓶中加入1.3克甲基磷酸二乙酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至0℃，加入7.3克叔丁醇钾，搅拌反应1小时，然后将（A）中的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml二氯乙烷萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有3.9克保护烯（Ⅳ）；4）保护环氧化合物的制备向3）中加入30%的双氧水20ml，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用，HPLC分析，其中含有3.6克保护环氧化合物5）脱保护环氧化合物的制备将4）中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10%的Pd/C,通入氢气至压力为3-5公斤大气压，室温反应直至反应完成，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml水与丙酮体积比3：1的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护环氧化合物的单水化合物2.8克；6）泰拉菌素粗品的制备将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.8克盐；7）泰拉菌素的制备向上步所得到的固体中加入43ml二氯甲烷、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4.1克固体；或者，合成步骤如下：一种泰拉菌素的合成方法，其步骤如下：1）保护阿奇霉素A（Ⅱ）的制备向250ml单口瓶中加入5g阿奇霉素A，75ml氯仿，0℃下缓慢滴加2.4ml氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，将溶液浓缩至25ml，HPLC分析含5.3克产品，溶液直接用于下步反应；2）保护酮（Ⅲ）的制备向上步得到的浓缩液中加入1.4ml二甲基亚砜，将混合液用冰盐浴冷却至-10℃，加入4.2克双（2-氧代-3-恶唑烷基）次磷酰氯，保温反应半小时，加入4.8ml三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.16克产品，HPLC分析含量在98.5%以上，MP：206-208℃；3）保护烯（Ⅳ）的制备（A）将上步所得的固体盐溶于20ml氯仿中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至10℃待用；（B）向250ml反应瓶中加入2.3克甲基磷酸二苯酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至10℃，加入7.3克叔丁醇钾，搅拌反应1小时，然后将（A）中的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入饱和的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml氯仿萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有4.0克保护烯（Ⅳ）；4）保护环氧化合物的制备向3）中加入30%的双氧水20ml，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用，HPLC分析，其中含有3.67克保护环氧化合物5）脱保护环氧化合物的制备将4）中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10%的Pd/C,通入氢气至压力为3-5公斤大气压，室温反应直至反应完成，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml水与丙酮体积比3：1的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护环氧化合物的单水化合物2.8克；6）泰拉菌素粗品的制备将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.75克盐；7）泰拉菌素的制备向上步所得到的固体中加入43ml氯仿、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml氯仿萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4.1克固体；或者，合成步骤如下：一种泰拉菌素的合成方法，其步骤如下：1）保护阿奇霉素A（Ⅱ）的制备向250ml单口瓶中加入5g阿奇霉素A，75ml二氯甲烷，0℃下缓慢滴加2.4ml氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，将溶液浓缩至25ml，HPLC分析含5.25克产品，溶液直接用于下步反应；2）保护酮（Ⅲ）的制备向上步得到的浓缩液中加入1.4ml二甲基亚砜，将混合液用冰盐浴冷却至0℃，加入3.6克三氯氰尿酸，保温反应半小时，加入4.8ml三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.26克产品，HPLC分析含量在98%以上，MP：205-208℃；3）保护烯（Ⅳ）的制备（A）将上步所得的固体盐溶于20ml二氯甲烷中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至5℃待用；（B）向250ml反应瓶中加入1.1克甲基磷酸二甲酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至5℃，加入43.5ml叔丁基锂溶液，搅拌反应1小时，然后将（A）中的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入保护的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml氯仿萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有4克保护烯（Ⅳ）；4）保护环氧化合物的制备向3）中加入30%的双氧水20ml，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用，HPLC分析，其中含有3.75克保护环氧化合物5）脱保护环氧化合物的制备将4）中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10%的Pd/C，通入氢气至压力为3-5公斤，室温反应直至反应完成，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml水与丙酮体积比3：1的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护环氧化合物的单水化合物3.05克；6）泰拉菌素粗品的制备将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.89克盐；7）泰拉菌素的制备向上步所得到的固体中加入43ml二氯甲烷、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4.2克固体；或者，合成步骤如下：一种泰拉菌素的合成方法，其步骤如下：1）保护阿奇霉素A（Ⅱ）的制备向250ml单口瓶中加入5g阿奇霉素A，100ml四氢呋喃，0℃下缓慢滴加2.4ml氯甲酸苄酯，整个滴加过程维持反应液温度在0-5℃，滴毕后，保温反应3h，随反应进行有固体析出，过滤，干燥得到5.2克产品；2）保护酮（Ⅲ）的制备向上步固体用25ml二氯乙烷溶解，向溶液中加入1.4ml二甲基亚砜，将混合液用冰盐浴冷却至-5℃，加入3.6克三氯氰尿酸，保温反应半小时，加入3.44克三乙胺，继续搅拌反应半小时，向反应液中加入35ml水，静置分层，有机层用35ml的水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，有机溶液浓缩至20ml，加入47ml异丙醇和1.56克三氟乙酸，搅拌至有固体析出，过滤，干燥得5.34克产品，HPLC分析含量在99%以上，MP：206-207℃；3）保护烯（Ⅳ）的制备（A）将上步所得的固体盐溶于20ml二氯甲烷中，用1.5克的碳酸钾的20ml水溶液处理，水层每次用5ml二氯乙烷萃取两次，合并有机层，将溶液冷却至5℃待用；（B）向250ml反应瓶中加入1.1克甲基磷酸二乙酯和25ml四氢呋喃，搅拌，将溶液用冰水浴冷却至5℃，加入43.5ml叔丁基锂溶液，搅拌反应1小时，然后将（A）中的溶液缓慢加入其中，维持反应至少1小时，反应毕，向反应液中加入保护的氯化铵溶液20ml，搅拌15分钟，静置分层，水层每次用10ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层浓缩至15ml待用，HPLC分析，其中含有4克保护烯（Ⅳ）；4）保护环氧化合物的制备向3）中加入间氯过氧苯甲酸，室温反应5小时，TLC跟踪表明反应已完成，静置分层，有机层用饱和硫酸氢钠的水溶液洗涤，有机层干燥，浓缩有机层至干，加入40ml丙酮后待用，HPLC分析，其中含有3.78克保护环氧化合物5）脱保护环氧化合物的制备将4）中的丙酮溶液加入到高压反应釜中，加入0.5克10%的Pd/C,通入氢气至压力为3-5公斤大气压，室温反应直至反应完成，过滤浓缩至20ml，缓慢加入水50ml，搅拌至有固体析出，过滤，用5ml水与丙酮体积比3：1的混合溶剂洗涤，真空干燥得脱保护环氧化合物的单水化合物3.02克；6）泰拉菌素粗品的制备将5.6克脱保护的环氧化合物的单水化合物用28ml异丙醇溶解，加入10.8克正丙胺，混合物升温至50-55℃反应30小时，HPLC跟踪反应直至完全，将反应液浓缩至11ml，向浓缩液中加入56ml乙醇和5ml水，再向混合液中缓慢加入1.7克磷酸的25ml乙醇溶液，搅拌2小时，直至固体析出完全，过滤，固体用乙醇洗涤，固体干燥得到5.8克盐；7）泰拉菌素的制备向上步所得到的固体中加入43ml二氯甲烷、43ml水和2.8克碳酸钾，搅拌半小时，静置分层，水层每次用5ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，有机层干燥，浓缩至15ml，向残留液中加入38ml戊烷，混合液浓缩至15ml，冷却至室温，有固体析出后搅拌6小时，过滤，用10ml戊烷洗涤，干燥得4.21克固体。