一种广谱抗菌素氯霉素的制备方法

摘要

本发明涉及一种广谱抗菌素氯霉素的制备方法，该方法是以苯甲醛与2-硝基乙醇作为原料，在手性催化剂存在下合成得(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇，再经氢化还原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，该中间体经低温下硝化、二氯乙酰化得到氯霉素，利用本发明提供的方法可避免目前工业上常用的手性拆分及异丙醇铝还原，减少了三废，原料及试剂价廉易得，合成步骤少，收率高，更适宜工业化生产。

主权项

1.一种如结构式I所述的氯霉素的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：结构式I将0.9克Cu(OTf)₂,1.2克2,6-双[（S）-4-异丙基-1-苯基-4,5-二氢-1H-2-咪唑基]吡啶和20毫升1,4-二氧六环加入100毫升单口烧瓶中，用氮气置换里面的空气后保持氮气流恒定，磁力搅拌2小时后用冰浴冷却，依次加入2.7克苯甲醛，22.8克2-硝基乙醇和0.27毫升N-甲基吗啉，反应液在冰浴冷却中搅拌24小时，薄板层析检测无原料苯甲醛斑点后，然后减压蒸馏除去挥发性溶剂，通过硅胶过滤去除催化剂，滤液浓缩得产物4.4克，收率90%，HPLC测定e.e值为93%；将5克（1R,2R）-2-硝基-1-苯基-1,3-丙二醇的制备溶于100毫升甲醇，加入0.1克10%钯-碳催化剂，在氢气压力50Psi下氢化还原，薄板层析检测无原料斑点后过滤除去催化剂，滤液浓缩后用1:1乙醇-乙醚混合溶剂重结晶得产物4.0克，收率94%； 将4克（1R,2R）-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇分批慢慢加入到15毫升浓硫酸中，冷却至-2~0℃，然后加入15毫升硝酸，在上述温度下搅拌5小时，薄板层析检测无原料斑点后将反应液倒入到500克冰中，然后用30%氢氧化钠水溶液小心中和，用二氯甲烷提取三次，合并提取液，干燥后浓缩，用少量水重结晶得产物2.8克，收率55%； 将3克（1R,2R）-2-氨基-1-对硝基苯基-1,3-丙二醇与20毫升二氯乙酸甲酯依次加入单口烧瓶中，于100~110℃搅拌2小时，薄板层析检测无原料斑点后减压浓缩，固体用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂重结晶得氯霉素4.1克，收率90%，纯度98.3%。