一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法

摘要

一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷原料药的制备方法，它涉及一种原料药的制备方法。本发明要解决现有盐酸阿那格雷合成路线较长，并且产生较多的杂质，产品难纯化以及成本高的问题。本发明的方法为：1）制备2，3-二氯-6-硝基苯腈；2）制备N-（2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯盐；3）制备N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯；4）制备盐酸阿那格雷。本发明的盐酸阿那格雷，成本单耗低，收率为71.20%。产品纯化后杂质数量少，单个杂质含量低，杂质谱简单。整个工艺操作简单，易于产业化。本发明应用于盐酸阿那格雷制备领域。

主权项

一种用于工业化放大生产盐酸阿那格雷一水合物原料药的制备方法，其特征在于所述的用于工业化放大生产盐酸阿那格雷一水合物原料药的制备方法是按照以下步骤进行的：1）2，3‑二氯‑6‑硝基苯腈的制备一、将2，3‑二氯苯腈与二氯甲烷按质量体积比为1g:8mL的比例混合均匀，得溶液A；在10℃～15℃温度下向溶液A中加入混酸,然后在20℃～25℃温度下反应，反应过程中采用TLC跟踪，当测得反应体系中无2，3‑二氯苯腈时，即完成反应，得反应混合液；其中，所述的混酸是由质量百分含量为65%～70%的HNO₃溶液和质量百分含量为98%的H₂SO₄溶液按体积比为1：1的比例混合而成；二、将步骤一得到的反应混合液与0℃～4℃的水按体积比为1：5的比例混合均匀，搅拌后分为两层，收集下层溶液，同时将上层溶液用二氯甲烷进行萃取，将萃取液与收集的下层溶液合并后，用去离子水洗至pH为7.0，得初提液；其中，所述的水为去离子水，上层溶液与二氯甲烷的体积比为1：1；三、将步骤二得到的初提液用无水Na₂SO₄干燥后，在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥去除二氯甲烷，得2，3‑二氯‑6‑硝基苯腈；2）N‑（2，3‑二氯‑6‑硝基苯）甘氨酸乙酯盐酸盐的制备四、将步骤1）得到的2，3‑二氯‑6‑硝基苯腈与四氢呋喃按质量体积比为1g:8～10mL的比例混合均匀，得混合液B；五、在氮气保护、室温条件下，将硼氢化钠与混合液B按质量体积比为1g:8～10mL的比例混合均匀，然后冷却至0℃～5℃，得混合液C；六、在搅拌条件下，向混合液C中加入质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液，然后加热至60℃～70℃，回流6h，得反应液；其中，混合液C与质量百分含量为47%的三氟化硼乙醚溶液的体积比为3：1；七、将步骤六得到的反应液放入0℃～4℃的水浴中，冷却反应液至10℃～15℃后，向反应液中加入蒸馏水，再向反应液中加入浓盐酸溶液，搅拌反应12～20h，然后在真空度为0.08MPa，温度30℃～40℃的条件下，减压干燥1～3h，收集固液混合物；其中，反应液与蒸馏水的体积比1：2～4，反应液与浓盐酸溶液的体积比1：1～3；八、将步骤七得到的固液混合物过滤后，得到滤液A和滤饼，将滤饼用二氯甲烷洗涤，得到洗涤液；将滤液A用二氯甲烷进行萃取，收集上层溶液，并用质量百分含量为40%的氢氧化钠溶液调节收集的上层溶液pH至8，得到萃取液初提物，然后再用二氯甲烷对萃取液初提物进行萃取，得到萃取液A；将洗涤液与萃取液A合并后，得合并液A；用洗涤剂清洗合并液A，然后采用无水Na₂SO₄干燥1～2h后进行过滤，收集滤液在真空度为0.08MPa，温度为30℃的条件下进行减压干燥，得到油状物；其中，滤液A与二氯甲烷的体积比为5：1，萃取液初提物与二氯甲烷的体积比为1：1，洗涤剂为蒸馏水和饱和氯化钠溶液按体积比为1:1混合而成；九、将步骤八得到的油状物，三乙胺和1，4‑二氧六环混合均匀，在搅拌下加热，当温度达到70℃～80℃时加入浓度为1.33mol/L的溴乙酸乙酯，再在温度为70℃～80℃的条件下继续反应16h，然后冷却至室温，在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，得到滤液和滤饼，将滤饼用1，4‑二氧六环洗涤，将得到的洗涤液与滤液合并，得到合并滤液，然后将合并滤液在真空度为0.08MPa，温度为40℃～50℃的条件下减压干燥去除1，4‑二氧六环，再向剩余物中加入无水乙醚，然后加入氯化氢饱和的仲丁醇溶液至沉淀不再析出为止，收集沉淀，向收集的沉淀中加入无水乙醇搅拌均匀，然后过滤，收集滤饼并用无水乙醚洗涤1～2次，再将滤饼在30℃～40℃干燥4～5h，得N‑（‑2，3‑二氯‑6‑硝基苯）甘氨酸乙酯盐酸盐；其中，油状物与三乙胺的质量体积比为10g：1～2mL，三乙胺与1，4‑二氧六环的体积比为1:5，油状物与1.33mol/L的溴乙酸乙酯的质量体积比为2g：1.5mL，剩余物与无水乙醚的质量体积比为1g:10mL，收集的沉淀与无水乙醇的质量体积比为10g：2～5mL；3）N‑（6‑氨基‑2，3‑二氯苯）甘氨酸乙酯的制备十、将步骤九中得到的N‑（2，3‑二氯‑6‑硝基苯）甘氨酸乙酯盐酸盐与浓盐酸溶液按质量体积比为1g:8～10mL的比例混合均匀，得混合液D；十一、将步骤十得到的混合液D放入0℃～4℃的水浴中，然后在混合液D的温度为17℃～27℃的条件下，向混合液D中加入二水合氯化亚锡溶液，得反应溶液，加完后升温至40℃，保温1～2h，再放入0℃～4℃水浴中，在搅拌条件下冷却至15℃，然后过滤，收集滤饼，并用0℃～4℃蒸馏水清洗滤饼，得到滤饼B；其中，二水合氯化亚锡溶液是由的二水合氯化亚锡与浓盐酸按质量体积比为1g：3.5mL的比例混合而成，混合液D与二水合氯化亚锡溶液的体积比为1:1.4；十二、将步骤十一得到的滤饼B溶于蒸馏水中，得悬液；然后用浓氨水调节悬液的pH至8；然后用乙酸乙酯对调节pH后的悬液进行萃取，萃取液分为两层，收集上层溶液，用蒸馏水洗涤上层溶液1～2次，再用饱和氯化钠溶液清洗上层溶液1～2次，然后采用无水Na₂SO₄对清洗后的上层溶液干燥1～2h，然后再在真空度为0.08MPa，温度40℃～50℃的条件下蒸干乙酸乙酯，得N‑（6‑氨基‑2，3‑二氯苯）甘氨酸乙酯；其中，滤饼B与蒸馏水的质量体积比1g:2～5mL，无水Na₂SO₄与乙酸乙酯的质量体积比为1～2g：10mL；4）盐酸阿那格雷一水合物的制备十三、将步骤3）中得到的N‑（6‑氨基‑2，3‑二氯苯）甘氨酸乙酯与质量百分含量为95%的乙醇按质量体积比为1g:18mL的比例混合均匀，得混合液E；十四、将溴化氰与质量百分含量为95%乙醇按质量体积比为1：9的比例混合，加入混合液E中，并在室温下搅拌15min后，加热至70℃～80℃，回流18h，再冷却至室温，然后在真空度为0.08MPa，温度为45℃～50℃的条件下减压蒸干乙醇，得到固相物，向收集的固相物中加入蒸馏水，得初混液；其中，固相物与蒸馏水的质量体积比为10g：2～5mL；十五、用饱和碳酸氢钠水溶液调节步骤十四得到的初混液的pH至10，在室温条件下搅拌0.5h后，在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼用蒸馏水洗涤1～2次，将滤饼在真空度为0.08MPa，温度为45℃～50℃的条件下干燥6～7h，得到阿那格雷初产物；十六、将步骤十五得到的阿那格雷初产物与乙腈按质量体积比为1g：8～10mL的比例混合均匀，得混合液G；在搅拌条件下向混合液G中加入6N盐酸溶液，在温度为70℃～80℃的条件下回流5～6h，然后冷却至20℃～25℃，收集固相物，将收集的固相物在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集滤饼，即得盐酸阿那格雷一水合物粗提物；其中，混合液G与6N盐酸溶液的体积比为1：1；十七、将步骤十六得到的盐酸阿那格雷一水合物粗提物溶于乙腈中，再加入浓盐酸溶液和活性炭，在温度为70℃～80℃的条件下回流15min，将回流液进行过滤，收集滤液然后在45r/min的转速下搅拌2～5h，收集析出的晶体，然后在真空度为0.08MPa的条件下抽滤，收集固相物，再用乙腈洗涤1～2次，将固相物在真空度为0.08MPa，温度为40～50℃的条件下，干燥4～5h，得盐酸阿那格雷一水合物；其中，盐酸阿那格雷一水合物粗提物与乙腈的质量体积比为1g：13mL，盐酸阿那格雷一水合物粗提物与浓盐酸的质量体积比为1g：5mL，盐酸阿那格雷一水合物粗提物与活性炭的质量比为30：1。