咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法,申请号CN201280045824.X-传众专利搜索

发明名称	咪唑并吡啶化合物、组合物和使用方法
摘要	本发明提供了式(Ia-Ib)或其立体异构体或可药用盐的TYK2抑制剂、包含式(Ia-Ib)化合物和可药用载体、佐剂或赋形剂的药物组合物以及在炎性疾病的治疗中使用所述化合物或组合物的方法，其中A、X、R<sup>a</sup>、R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>和R<sup>16</sup>如本文所定义。<img file="DDA0000479608040000011.GIF" wi="949" he="580" />
申请公布号	CN103827115A	申请公布日期	2014.05.28
申请号	CN201280045824.X	申请日期	2012.09.19
申请人	弗·哈夫曼-拉罗切有限公司	发明人	Y·赖;J·梁;S·R·马格努森;K·D·罗巴格;V·H-W·楚伊;B·张
分类号	C07D471/04(2006.01)I;A61K31/437(2006.01)I;A61P29/00(2006.01)I	主分类号	C07D471/04(2006.01)I
代理机构	北京市中咨律师事务所 11247	代理人	张朔;黄革生
主权项	1.式Ia-Ib化合物或其盐：<img file="FDA0000479608020000011.GIF" wi="971" he="592" />其中：A是CR<sup>3</sup>或N；X是CR<sup>15</sup>或N；一个R<sup>1</sup>是-CN且另一个R<sup>1</sup>是氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基、苯基、3-6元杂环基、-CF<sub>3</sub>、-OR<sup>6</sup>、-SR<sup>6</sup>、-OCF<sub>3</sub>、-CN、-NO<sub>2</sub>、-C(O)R<sup>6</sup>、-C(O)OR<sup>6</sup>、-C(O)NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>6</sup>、-S(O)<sub>1-2</sub>NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-NR<sup>6</sup>S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>7</sup>、-NR<sup>6</sup>SO<sub>2</sub>NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-NR<sup>6</sup>C(O)R<sup>7</sup>、-NR<sup>6</sup>C(O)OR<sup>7</sup>、-NR<sup>6</sup>C(O)NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-OC(O)NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>或-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、苯基和杂环基独立地和任选地被R<sup>10</sup>取代；R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>独立地是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、卤素、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CN、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)OR<sup>8</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)SR<sup>8</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>8</sup>R<sup>9</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CF<sub>3</sub>、-O(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CF<sub>3</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NO<sub>2</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)R<sup>8</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)OR<sup>8</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)NR<sup>8</sup>R<sup>9</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>8</sup>C(O)R<sup>9</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>8</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>8</sup>S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>9</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>NR<sup>8</sup>R<sup>9</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(3-6-元杂环基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(5-6-元杂芳基)或-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)苯基，其中R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>独立地和任选地被R<sup>10</sup>取代；R<sup>4</sup>是氢、卤素、-NR<sup>6</sup>-、-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-NR<sup>6</sup>C(O)-、-NR<sup>6</sup>C(O)O-、-NR<sup>6</sup>C(O)NR<sup>7</sup>-、-NR<sup>6</sup>S(O)<sub>1-2</sub>-或-NR<sup>6</sup>S(O)<sub>1-2</sub>NR<sup>7</sup>-；R<sup>5</sup>不存在或者是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基、苯基、3-7-元杂环基或5-10-元杂芳基，其中R<sup>5</sup>任选被R<sup>10</sup>取代；R<sup>6</sup>和R<sup>7</sup>各自独立地是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基或C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基和环烷基独立地和任选地被卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、氧代基、-CN、-OR<sup>11</sup>或-NR<sup>11</sup>R<sup>12</sup>取代；或R<sup>6</sup>和R<sup>7</sup>独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被如下基团取代：卤素、氧代基、-OR<sup>11</sup>、-NR<sup>11</sup>R<sup>12</sup>或任选被卤素或氧代基取代的C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>各自独立地是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基、苯基、3-6-元杂环基或5-6-元杂芳基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基独立地和任选地被R<sup>10</sup>取代；或R<sup>8</sup>和R<sup>9</sup>独立地与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被如下基团取代：卤素、氧代基、-OR<sup>11</sup>、-NR<sup>11</sup>R<sup>12</sup>或任选被卤素或氧代基取代的C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；R<sup>10</sup>独立地是氢、氧代基、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、卤素、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CN、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)OR<sup>11</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)SR<sup>11</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>11</sup>R<sup>12</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CF<sub>3</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NO<sub>2</sub>、-C＝NH(OR<sup>11</sup>)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)R<sup>11</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)OR<sup>11</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)NR<sup>11</sup>R<sup>12</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>11</sup>C(O)NR<sup>11</sup>R<sup>12</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)OC(O)NR<sup>11</sup>R<sup>12</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>11</sup>C(O)R<sup>12</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>11</sup>C(O)OR<sup>12</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>11</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>11</sup>S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>12</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>NR<sup>11</sup>R<sup>12</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(3-6-元杂环基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)(3-6-元杂环基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(5-6-元杂芳基)或-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)苯基，其中R<sup>10</sup>独立地和任选地被卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、氧代基、-CF<sub>3</sub>、-OCF<sub>3</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)OR<sup>13</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>13</sup>R<sup>14</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)R<sup>13</sup>或-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>13</sup>取代；R<sup>11</sup>和R<sup>12</sup>独立地是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(3-6-元杂环基)或-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)苯基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基和苯基独立地和任选地被卤素、氧代基、-OR<sup>13</sup>、-NR<sup>13</sup>R<sup>14</sup>、C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)苯基、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(3-6-元杂环基)或-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(5-6-元杂芳基)取代；或R<sup>11</sup>和R<sup>12</sup>与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被如下基团取代：卤素、氧代基、-OR<sup>13</sup>、-NR<sup>13</sup>R<sup>14</sup>或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；R<sup>13</sup>和R<sup>14</sup>独立地是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、OH或O(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基)，其中所述烷基任选被卤素、-NH<sub>2</sub>、-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>或氧代基取代；或R<sup>13</sup>和R<sup>14</sup>与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被如下基团取代：卤素、氧代基、-NH<sub>2</sub>、-N(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>或C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基；R<sup>15</sup>是氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CN、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)OR<sup>18</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)SR<sup>18</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>18</sup>R<sup>19</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CF<sub>3</sub>、-O(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CF<sub>3</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NO<sub>2</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)R<sup>18</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)OR<sup>18</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)NR<sup>18</sup>R<sup>19</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>18</sup>C(O)R<sup>19</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>18</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>18</sup>S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>19</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>NR<sup>18</sup>R<sup>19</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(3-6-元杂环基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(5-6-元杂芳基)或-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)苯基，其中R<sup>15</sup>任选被R<sup>10</sup>取代；R<sup>16</sup>是氢、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CN、-(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基)OR<sup>18</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基)SR<sup>18</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>18</sup>R<sup>19</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CF<sub>3</sub>、-O(C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CF<sub>3</sub>、-(C<sub>2</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NO<sub>2</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)R<sup>18</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)OR<sup>18</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)NR<sup>18</sup>R<sup>19</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>18</sup>C(O)R<sup>19</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>18</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>18</sup>S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>19</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>NR<sup>18</sup>R<sup>19</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(3-6-元杂环基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(5-6-元杂芳基)或-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)苯基，其中R<sup>16</sup>任选被R<sup>10</sup>取代；R<sup>18</sup>和R<sup>19</sup>独立地是氢或任选被卤素、氧代基、CN或-NR<sup>20</sup>R<sup>21</sup>取代的C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；或R<sup>18</sup>和R<sup>19</sup>与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被如下基团取代：卤素、氧代基、C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基、CN或-NR<sup>20</sup>R<sup>21</sup>；R<sup>20</sup>和R<sup>21</sup>独立地是氢或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；R<sup>a</sup>是氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>链烯基、C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>炔基、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CN、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)OR<sup>22</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)SR<sup>22</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>22</sup>R<sup>23</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CF<sub>3</sub>、-O(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)CF<sub>3</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NO<sub>2</sub>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)R<sup>22</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)OR<sup>22</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)C(O)NR<sup>22</sup>R<sup>23</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>22</sup>C(O)R<sup>23</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>22</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)NR<sup>22</sup>S(O)<sub>1-2</sub>R<sup>23</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)S(O)<sub>1-2</sub>NR<sup>22</sup>R<sup>23</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>环烷基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(3-6-元杂环基)、-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)(5-6-元杂芳基)或-(C<sub>0</sub>-C<sub>3</sub>烷基)苯基，其中R<sup>a</sup>任选被R<sup>10</sup>取代；R<sup>22</sup>和R<sup>23</sup>独立地是氢或任选被卤素、氧代基、CN、-OR<sup>24</sup>或-NR<sup>24</sup>R<sup>25</sup>取代的C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基；或R<sup>22</sup>和R<sup>23</sup>与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基，任选被如下基团取代：卤素、氧代基、C<sub>1</sub>-C<sub>3</sub>烷基、CN、-OR<sup>24</sup>或-NR<sup>24</sup>R<sup>25</sup>；且R<sup>24</sup>和R<sup>25</sup>独立地是氢或任选被卤素或氧代基取代的C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基。
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