3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途,申请号CN201280046863.1-传众专利搜索

发明名称	3-杂芳酰基氨基-丙酸衍生物及其作为药物的用途
摘要	本发明涉及式I化合物，其中Ht、G、R<sup>10</sup>、R<sup>30</sup>、R<sup>40</sup>、R<sup>50</sup>和R<sup>60</sup>具有权利要求书中所指明的含义，所述化合物是有价值的药用活性化合物。所述化合物是蛋白酶组织蛋白酶A的抑制剂，并用于如下疾病的治疗：如动脉粥样硬化、心力衰竭、肾脏病、肝病或炎性疾病。此外，本发明涉及式I化合物的制备方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。<img file="DDA0000482333860000011.GIF" wi="728" he="264" />
申请公布号	CN103827097A	申请公布日期	2014.05.28
申请号	CN201280046863.1	申请日期	2012.07.25
申请人	赛诺菲	发明人	S.拉夫;J.珀纳斯托弗;T.萨多斯基;G.霍斯蒂克;H.施鲁德;C.布宁;K.沃思
分类号	C07D249/10(2006.01)I;C07D263/34(2006.01)I;C07D271/06(2006.01)I;C07D271/10(2006.01)I;C07D277/32(2006.01)I;C07D285/08(2006.01)I;C07D307/68(2006.01)I;A61K31/341(2006.01)I;A61K31/4196(2006.01)I;A61K31/421(2006.01)I;A61K31/4245(2006.01)I;A61K31/433(2006.01)I;A61P9/00(2006.01)I;A61P11/00(2006.01)I;A61P37/00(2006.01)I;A61P25/28(2006.01)I	主分类号	C07D249/10(2006.01)I
代理机构	北京市柳沈律师事务所 11105	代理人	陈桉
主权项	1.呈任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物的式I化合物，或其生理学可接受的盐，或它们中的任一种的生理学可接受的溶剂化物，<img file="FDA0000482333840000011.GIF" wi="731" he="272" />其中Ht选自<img file="FDA0000482333840000012.GIF" wi="1603" he="1320" />G选自R<sup>71</sup>-O-C(O)-、R<sup>72</sup>-N(R<sup>73</sup>)-C(O)-、NC-和四唑-5-基；R<sup>1</sup>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、CF<sub>3</sub>、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>-、Ar-C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>-、Ar-O、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-和NC-；其中s为选自0、1、2和3的整数；R<sup>2</sup>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、CF<sub>3</sub>、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-和NC-；R<sup>3</sup>选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；R<sup>4</sup>选自(C<sub>1</sub>-C<sub>7</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基-C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>-和Ar-C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>-，其中s为选自0、1、2和3的整数；R<sup>5</sup>选自氢、卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-和NC-；R<sup>10</sup>选自R<sup>11</sup>、Het<sup>2</sup>-C(O)-、R<sup>14</sup>-C(O)-和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-；R<sup>11</sup>选自氢、R<sup>14</sup>、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、Ar和Het<sup>3</sup>；R<sup>14</sup>为(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基，其任选被选自下述的一个或者多个相同或者不同的取代基取代：卤素、HO-、R<sup>16</sup>-O-、氧代、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、Ar、Het<sup>1</sup>、Het<sup>3</sup>、NC-、H<sub>2</sub>N-C(O)-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-NH-C(O)-、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)N-C(O)-、Het<sup>1</sup>-C(O)-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-C(O)-NH-和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-；R<sup>16</sup>为(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基，其任选被选自下述的一个或者多个相同或者不同的取代基取代：HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-和NC-；R<sup>30</sup>选自R<sup>31</sup>、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、R<sup>32</sup>-C<sub>u</sub>H<sub>2u</sub>-和Het<sup>3</sup>-C<sub>u</sub>H<sub>2u</sub>-，其中u为选自0、1、2和3的整数；R<sup>31</sup>为(C<sub>1</sub>-C<sub>10</sub>)-烷基，其被选自下述的一个或者多个相同或者不同的取代基取代：卤素、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-和NC-；R<sup>32</sup>选自苯基和芳族5-元或者6-元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子连接的，其中所述苯基和杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基所取代：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、R<sup>33</sup>-O-、R<sup>33</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-、-O-CH<sub>2</sub>-O-、-O-CF<sub>2</sub>-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-、H<sub>2</sub>N-S(O)<sub>2</sub>-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-NH-S(O)<sub>2</sub>-、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)N-S(O)<sub>2</sub>-、H<sub>2</sub>N-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-NH-、二((C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基)N-、Het<sup>1</sup>、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-C(O)-NH-、Ar-C(O)-NH-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-S(O)<sub>2</sub>-NH-和NC-；R<sup>33</sup>选自苯基和芳族5-元或者6-元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子连接的，其中所述苯基和杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基所取代：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)-环烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-、H<sub>2</sub>N-S(O)<sub>2</sub>-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-NH-S(O)<sub>2</sub>-、二((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)N-S(O)<sub>2</sub>-和NC-；R<sup>40</sup>选自氢和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；或者R<sup>30</sup>和R<sup>40</sup>一起形成(CH<sub>2</sub>)<sub>x</sub>，其任选地被一个或多个相同或不同的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基取代基所取代，其中x为选自2、3、4和5的整数；R<sup>50</sup>选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、HO-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-；R<sup>60</sup>选自氢和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；或者R<sup>50</sup>和R<sup>60</sup>一起形成(CH2)<sub>y</sub>，其任选地被一个或多个相同或不同的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基取代基所取代，其中<sub>y</sub>为选自2、3、4和5的整数；或者R<sup>30</sup>和R<sup>50</sup>一起形成(CH<sub>2</sub>)<sub>z</sub>，其任选地被一个或多个相同或不同的(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基取代基所取代，其中z为选自2、3、4和5的整数；R<sup>71</sup>选自氢和(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)-烷基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-C(O)-O-的取代基所取代；R<sup>72</sup>选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、-CH<sub>2</sub>-(CH<sub>2</sub>)<sub>b</sub>-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)-环烷基、Het<sup>4</sup>和-(CH<sub>2</sub>)<sub>b</sub>-Het<sup>4</sup>，其中所述烷基或者环烷基任选被一个或者多个相同或者不同的选自下述的取代基取代：卤素、HO-、HOOC-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-和(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-C(O)-O-、NC-、N((C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基)<sub>2</sub>且b为0、1或者2；R<sup>73</sup>选自氢、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基；或者R<sup>72</sup>和R<sup>73</sup>与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4-元至7-元单环杂环基，所述杂环基任选地含有一个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且任选被一个或者多个相同或者不同的选自下述的取代基取代：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-；Ar彼此独立地选自苯基和芳族5-元或者6-元单环杂环基，所述杂环基包含一个、两个或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子连接的，其中所述苯基和杂环基都任选地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基所取代：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-O-、-O-CH<sub>2</sub>-O-、O-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>-O-、-O-CF<sub>2</sub>-O-、(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)-烷基-S(O)<sub>m</sub>-、H<sub>2</sub>N-S(O)<sub>2</sub>-、CF<sub>3</sub>和NC-；Het<sup>1</sup>彼此独立地是饱和的或者不饱和的4-元至8-元单环杂环基，所述杂环基包含Het<sup>1</sup>经其连接的环氮原子且任选地包含一个或两个相同或不同的选自氮、氧和硫的另外的环杂原子，并且任选被一个或者多个相同或者不同的选自下述的取代基取代：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-、氧代和NC-；Het<sup>2</sup>是饱和的4-元至7-元单环杂环基，所述杂环基包含Het<sup>2</sup>经其连接的环氮原子且任选地包含一个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且任选被一个或者多个相同或者不同的选自下述的取代基取代：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-、氧代和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-；Het<sup>3</sup>彼此独立地是饱和的4-元至7-元单环杂环基，所述杂环基包含一个或两个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子并是经环碳原子连接的，并且任选被一个或者多个相同或者不同的选自下述的取代基取代：氟、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基和氧代；Het<sup>4</sup>彼此独立地是饱和的或者不饱和的4-元至8-元单环杂环基，所述杂环基包含一个至四个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且任选被一个或者多个相同或者不同的选自下述的取代基取代：卤素、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基、HO-、(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基-O-、氧代和NC-；m彼此独立地为选自0、1和2的整数；其中所有环烷基彼此独立地任选地被一个或多个相同或不同的选自下述的取代基所取代：氟和(C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>)-烷基；其中所有烷基、C<sub>s</sub>H<sub>2s</sub>、C<sub>u</sub>H<sub>2u</sub>、(CH<sub>2</sub>)<sub>x</sub>和(CH2)<sub>y</sub>基团彼此独立且独立于任何其它取代基地任选被一个或多个氟取代基所取代。
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