(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法

摘要

本发明公开了(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸的制备方法，先在醋酸作用下使丙二腈与亚硝酸钠进行肟化反应，得到化合物A，然后在碱性条件下使化合物A与溴乙烷或硫酸二乙酯进行Williamson合成，得到化合物B，再使化合物B与氨水进行脒化反应，得到化合物C，接着使化合物C与硫氰酸钾进行环化反应关环，得到化合物D，最后使化合物D在强碱的作用下水解，得到(Z)-5-氨基-α-(乙氧亚氨基)-1,2,4-噻二唑-3-乙酸。本发明的合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小，且产品纯度可达99%，为后续的高纯度头孢洛林的合成提供了保证。

主权项

一种(Z)‑5‑氨基‑α‑(乙氧亚氨基)‑1,2,4‑噻二唑‑3‑乙酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1）在0～5℃下，向反应容器中加入丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠，反应3～5h，得反应产物A，其中丙二睛、水、冰醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:(1～2):(2～3):(2～4)；调节反应产物A的pH值为2，然后加入溶剂进行萃取，再将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物A；2）在保护性气氛的保护下和0～5℃的温度下，向反应容器中加入化合物A和三乙胺，搅拌后加入溴乙烷或硫酸二乙酯，反应3～3.5h，得到反应产物B，其中化合物A和三乙胺的摩尔比为1:(2～3)，溴乙烷或硫酸二乙酯与化合物A的摩尔比为(2～3):1；向反应产物B中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物B；3）在‑5～0℃下，按摩尔比为1:(3～5):(5～6)向反应容器中加入化合物B、浓氨水和无水乙醇，反应3.5～4h，得反应产物C，向反应产物C中加入水后再加入溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得到化合物C；4）在‑5～0℃下，按1mol:(20～25)g:(3～4)mol的比例向反应容器中加入化合物C、无水甲醇和三乙胺，搅拌后降温至‑15～‑10℃，加入溴素，再经搅拌后加入硫氰化钾，然后升温至‑5～0℃，反应2～3h，得反应产物D，其中加入的化合物C、溴素和硫氰化钾的摩尔比为1:(2～3):(2～4)；过滤反应产物D，滤饼经淋洗、真空干燥后，得化合物D；5）按1mol:(2～3)mol:(23～30)g的比例向反应容器中加入化合物D、氢氧化钠和水，在50～55℃下反应3～5h，得反应产物E，调节反应产物E的pH值为1，再用溶剂进行萃取，将萃取相减压旋蒸脱除溶剂，得粗品，将粗品重结晶，得到(Z)‑5‑氨基‑α‑(乙氧亚氨基)‑1,2,4‑噻二唑‑3‑乙酸。