多囊性疾病的治疗

摘要

本发明提供治疗多囊性病症的方法。特别地，所述方法包括使用靶向诸如mTOR等某些蛋白激酶的抑制剂来治疗多囊性疾病。

主权项

1.一种包含式(I)化合物和医药上可接受的赋形剂的医药组合物，其用于治疗有需要的个体的多囊性肾病(PKD)的方法中，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：其中：X¹为N或C-E¹；X²为N或CH；E¹为-(W¹)_j-R⁴；W¹为-O-、-NR^7A-、-S(O)_0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R^7A)-、-N(R^7A)C(O)-或-N(R^7A)C(O)N(R^8A)-；W²为-O-、-NR⁷-、-S(O)_0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)C(O)-或-N(R⁷)C(O)N(R⁸)-；j为0或1；k为0或1；R¹为-H、-C_1-10烷基、-C_3-8环烷基、-C_1-10烷基-C_3-8环烷基或杂环基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的R³取代；R²为氢、卤素、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²、-SC(＝O)NR³¹R³²、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C_2-10烷基、C_1-10烷基双环芳基、双环芳基-C_1-10烷基、经取代C_1-10烷基芳基、经取代芳基-C_1-10烷基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基C_2-10烯基、C_1-10烷氧基C_2-10炔基、杂环基、杂环基C_1-10烷基、杂环基C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²所取代；R³和R⁴独立地为氢、卤素、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²、-SC(＝O)NR³¹R³²、芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²所取代；R³¹、R³²和R³³中的每一个独立地为H或C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C_1-10烷基、-CF₃、-O-芳基、-OCF₃、-OC_1-10烷基、-NH₂、-N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、-NH(C_1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR³⁴R³⁵、-C(O)(C_1-10烷基)、-C(O)(C_1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO₂-C_1-10烷基、-CO₂-C_1-10烷基芳基、-CO₂-芳基、-C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、-C(＝O)NH(C_1-10烷基)、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-C(＝O)NH₂、-OCF₃、-O(C_1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C_1-10烷基)、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2C_1-10烷基、-S(O)_0-2C_1-10烷基芳基、-S(O)_0-2芳基、-SO₂N(芳基)、-SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、-SO₂NH(C_1-10烷基)或-SO₂NR³⁴R³⁵所取代；-NR³⁴R³⁵、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵独立地与它们所连接的氮原子一起形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上-NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；R⁷、R^7A、R⁸和R^8A中的每一个独立地为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C_3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的R⁶取代基所取代；并且R⁶独立地为卤基、-OR³¹、-SH、NH₂、-NR³⁴R³⁵、-NR³¹R³²、-CO₂R³¹、-CO₂芳基、-C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2C_1-10烷基、-S(O)_0-2芳基、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基或杂芳基-C_2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤代C_1-10烷基、卤代C_2-10烯基、卤代C_2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³¹、-NR³¹R³²或-NR³⁴R³⁵所取代。