互动药物的筛选

摘要

这项发明为挖掘可以与低剂量已知药物产生互动作用的新一代化合物或配伍提供了一个有力的系统方法。选用已知的药物或被淘汰的先导药物被用作参照物，然后建立一个包括核酸、蛋白质等大分子的天然产物或合成化合物(纯的或混合的)库。通过建立包括生物化学的、基于细胞、动物模型以及临床治疗在内的活性检测分析方法和确定参照物(10％-40％最大活性的)亚最适剂量，按照0.1％-1％的检出率进行高通量地筛选不同浓度下的天然产物或合成化合物库。被鉴定为具有互动作用的候选物必须在与已知药物的亚最适剂量的结合后能增强已知药物最大活性70％-100％的活性。最后，被检测到的具有互动作用的辅助药物将继续被纯化和鉴定，最终从天然的或合成的混合物库中分离纯化出单一成分的互动药物。

主权项

一种筛选能与已知先导药物相互作用并增强其疗效，从而降低药物临床剂量的化合物候选物的方法，包括以下步骤：(a)先确定几种现在临床上使用的或已经被淘汰的已知先导药物；(b)构建多个具有多样性的天然产物或合成化合物库；(c)建立一个所述已知先导药物亚最适剂量的功能性检测分析方法；所述亚最适剂量为该药最大疗效剂量的10％‑40％；所述功能性检测分析方法为生物化学结合试验、酶学检验、基于细胞或动物模型基础上的生物检验或应用疾病模型的临床试验；(d)采用c步中所建立的检测分析方法，检测及筛选b步中所构建的天然产物或合成化合物库中各化合物在不同浓度下与所述已知先导药物相互作用时后者的活性；(e)确定一种或者更多种具有增强所述已知先导药物疗效的化合物候选物；具有增强所述已知先导药物疗效是指所述互动药物化合物候选物与已知先导药物的亚最适剂量共同作用时产生的活性为所述已知先导药物最高活性的70％‑100％；所述已知先导药物为酮康唑。